• Что такое латентная фаза хронического гепатита с

    Многолетнее течение HCV инфекции можно разделить на три последовательные фазы — острую, латентную и реактивации.

    Острая фаза большей частью остается нераспознанной. Самочувствие больных удовлетворительное, жалобы не возникают, сохраняется трудоспособность, желтухи нет. Соответственно не возникает повода для обращения за медицинской помощью. Вместе с тем, при целенаправленном обследовании уже в эту фазу может быть выявлено нерезко выраженное увеличение печени, как правило, без сочетанного увеличения селезенки. Через 7-8 недель после заражения фиксируется первый пик повышения АлАТ, знаменующий окончание инкубации. Сероконверсия с появлением в крови специфических антител наступает позже. Сроки первичного выявления варьируют в широких пределах от 5 до 50 недель после заражения, в среднем через 15-20 недель. Это определяет значительную частоту отрицательных результатов индикации анти-HCV — до 10% у больных ВГС с подтверждением диагноза обнаружением HCV-РНК.

    Острый гепатит регистрируется в 10-20%, относительно чаще при посттрансфузионном заражении, чем при спорадическом. Указания о переливании крови и дате ее проведения способствуют более целенаправленной оценке микросимптомов и биохимических сдвигов, позволяют уточнить продолжительность инкубации. Большей частью она составляет 7-8 недель с возможными колебаниями от 3-4 недель до 4-6 месяцев и больше. Клиническая симптоматика скудная. Больные отмечают слабость, вялость, быструю утомляемость, ухудшение аппетита, снижение толерантности к пищевым нагрузкам, иногда ощущение тяжести в правом подреберье. Форма болезни чаще безжелтушная, реже с желтухой малой интенсивности (субиктеричность склер, слизистой неба, легкое окрашивание кожных покровов, транзиторная холурия и ахолия). Признаки интоксикации выражены незначительно, течение болезни легкое. Закономерно повышается АлАТ, чаще с повторными пиками, реже постоянно. Степень повышения большей частью значительная с превышением нормы в 5-10 раз и больше. При желтушной форме гипертрансаминаземия сочетается с незначительным увеличением общего содержания билирубина и его прямой фракции. Методом ПЦР в крови обнаруживается HCV-РНК при нередко еще отрицательных результатах индикации анти-HCV.

    Острый HCV, латентный или клинически манифестный, может закончиться выздоровлением с элиминацией вируса. Этому большей частью соответствует и нормализация АлАТ. Однако, соотношение между результатами динамического контроля за HCV-РНК и АлАТ далеко не абсолютно. Нередко гиперферментемия сохраняется и после исчезновения HCV-РНК. И, наоборот, нормальный уровень АлАТ необязательно свидетельствует о прекращении вирусемии. Поэтому нормализация АлАТ, сама по себе, при отсутствии контроля за HCV-РНК не характеризует окончание инфекционного процесса. Динамика анти-HCV в этом отношении также малоинформативна. Истинных реконвалесцентов после острого ВГС не много. У значительно больше части больных острая фаза сменяется латентной с многолетним персистированием инфекционного процесса.

    Фульминантный гепатит регистрируется преимущественно на Дальнем Востоке (Япония, Тайвань), в Европе и США крайне редко, что, по-видимому, связано с генотипическими различиями HCV (Ohnishi H. et al., 1993). Несколько чаще регистрируется субфульминантный вариант ВГС. При использовании ПЦР обнаруживается HCV-РНК в сыворотке крови и ткани печени.

    Фаза реактивации соответствует началу клинически манифестной стадии ВГС с последовательным развитием хронического гепатита, цирроза печени, гепатокарциномы. Характеризуется стабильной вирусемией, большей частью с высоким содержанием HCV-РНК.

    Хронический гепатит представляет основную клиническую форму HCV инфекции. Регистрируется преимущественно у взрослых. В проспективных исследованиях по данным динамического контроля хронизация после острого ВГС регистрируется более чем у половины больных (Горбарец И.П. и др., 1995). Согласно данным J. Bukh et al. (1995) частота хронизации при ВГС может достигать 75-80%. Преимущественно формирование хронического ВГС установлено у алкоголиков, особенно при инфицировании HCV-1в. Эти данные подтверждают определяющее значение HCV-инфекции при формировании хронических болезней печени.

    Хронический гепатит нередко дебютирует гиперферментемией, стабильной или чаще перемежающейся, при отсутствии клинических, субъективных или объективных, проявлений болезни. При клинически манифестной фазе особенно характерны признаки астении. Больные предъявляют жалобы на быструю утомляемость, слабость, недомогание, прогрессирующее снижение трудоспособности, нарушение сна. При этом характерны также ухудшение аппетита, похудание. Основным объективным признаком является увеличение и уплотнение печени, нередко в сочетании с увеличением селезенки. Эта фаза заболевания протекает преимущественно без желтухи. Иногда отмечается повторный субфебрилитет. Характерны обострения, всегда знаменующиеся дальнейшим повышением АлАТ. Причем колебания АлАТ в известной мере корреллируют с уровнем вирусемии. В фазу ремиссии содержание АлАТ снижается, однако нормального уровня не достигает. В литературе приводятся указания о закономерном увеличении содержания гаммаглутамилтрансферазы. Закономерно повышается содержание гаммаглобулина. Результаты индикации анти-HCV стабильно положительны.

    В клинической картине хронического HCV, по аналогии с HBV, следует учитывать возможность развития и многочисленных внепеченочных проявлений (Апросина З.Г., Серов В.В., 1996). ВГС называют даже «многоликим», что соответствует не имеющему равных печеночному тропизму HCV. Описаны васкулиты, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, криоглобулинемия, полимиозит, пневмофиброз, плоский лишай, синдром Шегрена, поздняя кожная порфирия, увеит, кератит (Лопаткина Т.Н. и др., 1996). Особое внимание в литературе привлекла ассоциированная с HCV апластическая анемия, которая выявляется при длительном течении HCV-инфекции и может приобретать тяжелое течение, относительно чаще регистрируется в Японии.

    Цирроз печени развивается у 20-25% больных хроническим ВГС, а при гистологическом контроле биоптатов печени — у 50%. В США число больных циррозом печени, вызванным HCV, составляет, примерно, 15.000 в год, что существенно больше, чем при хроническом HBV.

    К циррозу печени может привести хронический HCV, вызванный разными генотипами . Установлена преимущественная частота развития цирроза при ВГС, вызванном HCV-генотипом 1в.

    В преимущественном формировании цирроза печени определенное значение имеет наличие сопутствующей патологии, в частности, хронического алкогольного поражения печени. Определенное значение в прогнозировании угрозы формирования цирроза печени имеет также контроль за анти-HCV NS4. В группе больных с положительными результатами индикации этих антител цирроз печени регистрировался чаще, чем при их отсутствии. Из неспецифических показателей, как и при хроническом HBV, прогностическое значение имеет констатация повышения АсАТ с увеличением коеффициента АсАТ/АлАТ.

    HCV-цирроз печени по своей характеристике не активный, в течение многих лет остается компенсированным. Так, даже при 15-летнем наблюдении признаки портальной гипертензии были установлены только у 9% больных. Клинические проявления те же, что и при циррозах печени, вызванных HBV и HDV. У многих больных HCV-цирроз первично диагностируется по данным гистологического исследования биоптатов печени.

    HCV, как и HBV, представляет важнейшую этиологическую причину формирования гепатокарциномы. Причем в некоторых регионах мира доля HCV инфекции в этом отношении является ведущей, достигает 75%. Остается невыясненным механизм карциногенеза при HCV-инфекции. Во всяком случае он отличается от онкогенного действия HBV. HCV не содержит обратной транскриптазы и не интегрирует с геномом гепатоцитов (Львов Д.К., 1994). Вместе с тем, как было отмечено, именно интеграция вируса представляет ключевое звено карциногенеза при HBV-инфекции, инициирующее дисплазию и последующее перерождение печеночных клеток. HCV не содержит X гена и трансактивируемого фактора роста (TGFа), также играющих важную роль в процессах малигнизации при хронической HBV-инфекции.

    Наконец, у больных HCV-гепатокарциномой, также в отличие от HBV-инфекции, вирус локализуется только в цитоплазме гепатоцитов и отсутствует в ядрах, не отмечено и накопление a -фетопротеина. Эти данные послужили даже основанием допустить, что HCV принадлежит не самостоятельная, а вспомогательная роль кокарциногена. Действительно, у больных хроническим гепатитом и циррозом печени нередко выявляется сочетание маркеров обоих вирусов. Причем доказано, что ассоциация HBV/HCV чаще приводит к гепатокарциноме, чем каждый из вирусов в отдельности. Согласно материалам VIII конгресса по вирусным гепатитам, среди больных хроническими гепатитами при индикации маркеров HCV гепатокарцинома регистрируется в 10%, HBV — в 15%, а в сочетании HBV/HCV — в 27%.

    Фазы гепатита с

    Вирус гепатита С содержит однонитевую РНК и относится к семейству флавивирусов. Электроннооптических изображений вируса гепатита С не существует, это связано с низким содержанием вируса в крови. По понятным причинам не может быть и фотографий, сделанных с помощью светового микроскопа. Вирус идентифицирован и охарактеризован молекулярно-биологическими методами.

    Идентифицированы три структурных белка: структурный белок нуклеокапсида (белок C), а также — мембранный (белок М) и поверхностный (белок E). Белки обладают сходными антигенными свойствами, поэтому их общим маркером являются иммуноглобулины анти-HCV-core-Ig. Выделены также 5 неструктурных (NS) белков, принимающие участие в репликации вируса.

    Динамика специфического маркера вирусного гепатита С (суммарного анти-HCV) по стадиям инфекционного процесса.

    Непосредственное обнаружение антигена в крови не представляется возможным. Это обусловлено малым количеством вирусных частиц в сыворотке больного, не превышающим 105/мл, что ниже предела чувствительности иммунологических методов.

    В скрининговых исследованиях используют метод ИФА для определения суммарных (IgM+IgG) анти-HCV или анти-HCV класса IgG.

    качестве подтверждающих тестов применяют иммуноблот на основе рекомбинантных и синтетических пептидов.

    типичных случаях анти-HCV появляются в конце инфекционного процесса, т.е. через 4 — 9 мес. после заражения.

    днако, в некоторых случаях антитела обнаруживались уже на 2 — 4 неделе после переливания заражённой крови. а в других случаях сероконверсия происходила через год после заражения.

    В соответствии с тенденцией гепатита С к хронизации — антитела обнаруживаются в течение длительного периода.

    Учитывая задержку в выработке антител, отрицательный результат исследования на анти-HCV не исключает инфекционности сыворотки.

    Гепатит С передается с кровью и биологическими жидкостями парентеральным, половым и трансплацентарным путями.

    Группу повышенного риска составляют лица, практикующие внутривенную наркоманию, беспорядочные половые связи, а также медицинские работники, пациенты, нуждающиеся в гемодиализе или переливаниях крови, заключенные.

    Проникая в организм, HCV попадает в макрофаги крови и гепатоциты печени, где происходит его репликация.

    Повреждение печени происходит в основном за счет иммунного лизиса, также вирус оказывает прямое цитопатическое действие.

    По сравнению с другими вирусными гепатитами, гепатит С имеет менее яркую клиническую картину, чаще переходит в хронические формы.

    В 20-50% случаев хронический гепатит С приводит к развитию цирроза печени и в 1,25-2,50% — к развитию гепато-целлюлярной карциномы.

    С высокой частотой возникают аутоиммунные осложнени.

    Показания к назначению анализа:

    Повышение уровня АлАТ и АсАТ;
    Подготовка к оперативному вмешательству;
    Парентеральные манипуляции;
    Подготовка к беременности;
    Клинические признаки вирусного гепатита;
    Незащищенные половые контакты, частая смена половых партнеров;
    Внутривенная наркомания;
    Холестаз.

    Фазы течения заболевания гепатитом С и результаты лабораторного исследования.

    Инкубационный период длится в среднем 6 — 8 нед. (от 2 — 4-х недель до 4 -6 месяцев и более).
    В этот момент регистрируется первый пик повышения печёночных ферментов.
    Сероконверсия наступает через 15 — 20 нед. (варьирует от 5 до 50 недель) от момента заражения.
    РНК вируса с помощью ПЦР определяется через 1 — 3 недели после инфицирования.

    Критерии острой фазы:

    наличие «точки отсчета» по данным эпиданамнеза:
    синдром острого гепатита при отсутствии указаний на подобные заболевания в прошлом;
    повышение уровня печеночных ферментов;
    обнаружение анти-HCV и нарастание их титров при динамическом наблюдении:
    определение РНК ВГС.

    Критерии латентной фазы:

    наличие в анамнезе указаний на острую стадию:
    отсутствие клинических проявлении;
    анти-HCV-IgG в высокихтитрах
    анти-HCV-IgM и РНК ВГС не обнаруживаются либо(учитывая характерную черту ВГС — «волнообразность) выявляются в низких концентрациях во время обострения инфекции;
    во время обострения могут незначительно повышаться уровни печёночных ферментов.

    Критерии перехода в фазу реактивации:

    наличие в отдаленном анамнезе указаний на острую фазу
    появление клинических признаков хронического гепатита,
    повышение уровня печеночных ферментов,
    закономерное обнаружение в высоких титрах анти-HCV IgG
    обнаружение анти-HCV IgM преимущественно в высоких титрах
    определение РНК ВГС

    Признаки благоприятного исхода острого гепатита С с выздоровлением

    указание на острую стадию в анамнезе;
    отсутствие клинических проявлений;
    анти-HCV-IgM исчезают в ранние сроки;
    регистрируется стойкое отсутствие РНК ВГС;
    анти-HCV-IgG продолжают циркулировать в крови годы.
    Желтуха является хорошим прогностическим признаком
    Целесообразно выполнять исследование не ранее 6 недель от момента предполагаемого инфицирования.

    О латентной или скрыто протекающей HBV (вирус гепатита В)-инфекции говорят в тех случаях, когда в сыворотке крови выявляют ДНК вируса гепатита В, a HBsAg в ней отсутствует. В печени ДНК вируса гепатита В обнаруживают чаще, чем в сыворотке. Было условле-но диагноз латентной HBV (вирус гепатита В)-инфекции ставить в тех случаях, когда ДНК вируса гепатита В выявлена с помощью по крайней мере двух праймеров, соответствующих разным участкам ДНК вируса, и результат подтвержден при повторном исследовании.

    Распространенность латентной HBV (вирус гепатита В)-инфекции выше в эндемичных странах и среди лиц с серологическими маркерами HBV (вирус гепатита В). Наиболее высока частота выявления ДНК вируса гепатита В у апй-НВс-серопозитивных/апН-НВ5-серонегативных лиц; у некоторых из них, возможно, уровень активности вируса низкий, a HBgAg не поддается определению. У лиц, серопозитивных как по anti-HBc, так и по анти anti-HBs, показатель выявления ДНК вируса гепатита В средний. У них, возможно, наступило выздоровление после ранее перенесенной HBV (вирус гепатита В)-инфекции. Наиболее низкий показатель выявления ДНК вируса гепатита В у серонегативных лиц. Они выздоровели после HBV (вирус гепатита В)-инфекции, но утратили все серологические маркеры. Иногда они бывают просто инфицированы мутантными штаммами, которые не экспрессируют серологические маркеры.

    Латентная HBV (вирус гепатита В)-инфекция чаще встречается среди больных циррозом и раком печени. Возможно, хроническая HBV (вирус гепатита В)-инфекция, которой они болеют не один десяток лет, приводит к выраженным изменениям в печени, но к моменту диагностики цирроза или рака печени HBsAg в сыворотке крови перестает выявляться. Низкая концентрация ДНК вируса гепатита В может также способствовать циррозу печени у больных с хронической HCV (вирус гепатита С)-инфекцией, неалкогольным сгеатозом, недостаточностью а,-антитрипсина и другими хроническими заболеваниями печени. Может ли латентная HBV (вирус гепатита В)-инфекция сама по себе вызвать цирроз или рак печени, пока не ясно.

    Прочитано 7618 раз

    Добавить комментарий

    Популярное

    Польза лекарственных трав не подлежит сомнению. На протяжении тысячелетий во всем мире использовались целительные свойс

    Тревога и напряжение ведут к появлению болей и общего дискомфорта, нарушениям сна и снижению работоспособности. Для устр�

    Это влияние осуществляется на самых нижних уровнях вашего организма — вплоть до клеточного и молекулярного. Каждая клет�

    Как вы помните, гепатит С называют молчаливым убийцей. Поселившись в организме, он действует исподтишка. Больной гепатито

    Примерно 3% населения земного шара инфицировано HCV (вирус гепатита С). На долю HCV (вирус гепатита С)-инфекции приходится 70% сл

    Последние статьи

    В последние несколько лет был разработан ряд препаратов для лечения хронического гепатита В. Однако остаются нерешенные

    Несмотря на подтвержденную эффективность, такое лечение не назначается в следующих случаях: аллергия к какому-либо ком�

    Современная процедура, получившая название фибротест (коммерческое название диагностического набора ФИБРО/АКТИ ТЕСТ),

    HBEAg-cepono3HTHBHbie больные. Наиболее значимый прогностический фактор эффективности терапии ламивудином — активность АлАТ к на�

    У лиц, заразившихся HBV (вирус гепатита В) в перинатальном периоде, инфекция характеризуется высоким уровнем репликационно

    • Карта сайта
    • Обратная связь
    • Новости

    #169; www.progepatit.ru. Все права защищены. Перепечатка, частичное или полное использование материалов сайта без активной ссылки на источник запрещена.

    Хронический гепатит С

    По сравнению с другими возбудителями вирусных сывороточных гепатитов, HCV обладает наиболее высоким хрониогенным потенциалом. Считается, что HCV-инфекция является основной причиной формирования всей группы хронических болезней печени — хронического гепатита, цирроза, гепатокарциномы. Источником инфекции являются больные гепатитом С, прежде всего хронического течения, и хронические латентные носители HCV.

    Важной отличительной чертой HCV является его генетическая неоднородность, соответствующая особенно быстрой замещаемости нуклеотидов. В результате этого образуется большое число разных генотипов, субтипов, мутантов. Они отличаются друг от друга иной последовательностью нуклеотидов. Согласно разным классификациям, разграничивают 6, 11 и даже 30 генотипов и субтипов HCV. Полагают, что для целей клинической практики достаточно разграничивать 5 генотипов HCV: 1 а, 1 в, 2 а, 2 в и 3 а. Установлены существенные географические различия в распространении разных генотипов. В Санкт-Петербурге у лиц молодого возраста (чаще наркоманов) обнаруживается генотип 3 а, тогда как у больных зрелого и среднего возраста — 1 в.

    Отличительной особенностью гепатита С является торпидное, латентное или малосимптомное течение, большей частью длительное время остающееся нераспознанным, вместе с тем постепенно прогрессирующее и в дальнейшем бурно протекающее с развитием цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы.

    Клинически выраженный хронический гепатит С развивается в среднем через 12—14 лет, цирроз печени — через 15—18 и гепатокарцинома — спустя 23—28 лет. Однако имеются данные о преимущественных темпах прогрессирования хронического течения HCV-инфекции, вызванной генотипом 1 в, а также в зависимости от путей передачи.

    Острая фаза может протекать субклинически и клинически манифестно. Субклинические варианты встречаются чаще, поэтому у большинства больных хроническим гепатитом С в анамнезе нет указаний на перенесенный в прошлом острый гепатит. Диагностика субклинического варианта острого гепатита С требует проведения индикации HCV-PHK методом ПЦР. Высокое содержание РНК подтверждает активность инфекционного процесса. При посттрансфузионном гепатите С HCV-PHK обнаруживается в крови уже в самые ранние сроки после заражения, при еще отрицательных результатах индикации анти-HCV и нормальных показателях активности АлАТ. Из антител первыми появляются анти-HCV core, сначала IgM и вскоре IgG. Это происходит большей частью спустя 15—20 недель после заражения. Анти-HCV NS4 в острую фазу отсутствуют. При субклиническом варианте острого гепатита С регистрируется выраженная гипертрансаминаземия, обычно превышающая норму в 5—10 раз. Увеличение активности АлАТ предшествует появлению анти-HCV, как правило, на 8—10 неделе (возможны кол****ия от 15 до 150 дней). Гипертрансаминаземия — чаще волнообразная, в виде повторных «пиков», реже — постоянная.
    Рис. Сравнительная частота хронизации при HBV-, HDV- и HCV-инфекциях
    [img]primer.ru/manuals/hepatits/pictures/2.4.gif[/img]
    Верификация диагноза клинически манифестного острого гепатита С требует динамического контроля за HCV-PHK, анти-HCV и АлАТ. Значительное и, тем более, повторное повышение активности АлАТ большей частью предшествует клиническим проявлениям (признаки желтухи, астенический синдром, ухудшение аппетита, ощущение тяжести в правом подреберье) и, наряду с эпиданамнезом, служит первым основанием для целенаправленного обследования больного.
    Рис. Фазы течения HCV — инфекции
    [img]primer.ru/manuals/hepatits/pictures/2.5.gif[/img]
    Острая фаза гепатита С может закончиться выздоровлением со стабильным исчезновением HCV-PHK и снижением активности АлАТ. При благоприятном исходе острого гепатита С с выздоровлением анти-HCV core IgM исчезают в ранние сроки, а анти-HCV core IgG продолжают циркулировать в крови в течение 1—4, реже 10—15 лет. Истинных реконвалесцентов после острого гепатита С немного, 15—20%. У основной части больных острая фаза сменяется латентной с многолетним персистированием инфекционного процесса.

    Латентная фаза соответствует хроническому персистирующему течению HCV-инфекции с сохранением вирусемии при полном или почти полном отсутствии клинических проявлений. Латентная фаза соответствует прогредиентному течению HCV-инфекции с развитием хронизации. Считается, что хронических носителей HCV в 2 раза больше, чем носителей HBsAg. Носительство HBsAg преимущественно регистрируется у мужчин, a HCV (с нормальными показателями активности АлАТ) — чаще у женщин.

    Латентная фаза может продолжаться многие годы, до 15—20 лет. Незначительная часть этих больных периодически отмечает быструю утомляемость и легкое недомогание, тогда как остальные инфицированные лица в своем большинстве считают себя здоровыми. Из лабораторных показателей периодически отмечается повышение активности АлАТ, что характеризует в определенной мере «волнообразность» течения. Однако степень гипертрансаминаземии значительно меньше, чем в острую фазу гепатита С, чаще в 1,5—2 раза. Примерно у 1/3 больных регистрируются нормальные показатели АлАТ. Предложен новый неспецифический диагностический тест — осадочная проба с цинком, который призван дополнить контроль за АлАТ, в частности при субклинической форме HCV-инфекции. Сравнительно с АлАТ, показана его преимущественная чувствительность. В латентную фазу часто выявляются изменения в иммунологическом статусе, характеризующие слабую иммунную реакцию на инфекцию. В крови обнаруживаются анти-HCV IgG. Анти-HCV класса М, как правило, отсутствуют. Продолжительность латентной фазы сокращается при наличии предшествовавшей или дополнительно развивающейся патологии печени (алкогольные, токсические, лекарственные поражения печени), интеркуррентных заболеваний.

    Фаза реактивации чаще отсрочена на многие годы. Соответствует началу клинически манифестной хронической стадии гепатита С с последовательным развитием хронического гепатита, цирроза печени, гепатокарциномы. Характеризуется стабильной вирусемией, большей частью с высоким содержанием HCV-PHK, однако относительно меньшим, чем в острую фазу.

    Важнейшим критерием оценки течения хронического гепатита С является динамический контроль за анти-HCV IgM. Они всегда регистрируются в фазу обострений, но нередко и в ремиссию, предшествуя «пикам» активности АлАТ. При хроническом гепатите С обнаружение в крови М-антител к core-Ag должно рассматриваться как подтверждение активного иммунного ответа на персистирующую вирусную инфекцию. В фазу реактивации стабильно положительны анти-HCV core класса G. Однако при исследовании их количественного содержания в фазу обострений и вычислении коэффициента анти-HCV core G/M отмечается его снижение, характеризующее преобладание М-антител. С большим постоянством выявляются анти-HCV NS4. Всегда имеет место обнаружение HCV-PHK. Установлены преимущественные темпы прогрессирования фазы реактивации у больных хроническим гепатитом С, вызванным HCV 1-го генотипа.

    В клинической картине хронического гепатита С следует учитывать возможность развития многочисленных внепеченочных проявлений. Описаны васкулиты, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, криоглобулинемия, полимиозит, пневмофиброз, увеит, кератит, тромбоцитопения и другие. Они могут обостряться в процессе лечения больных интерфероном.

    Отличительной особенностью заболевания, обусловленного вирусом гепатита С (ВГС), является многолетнее торпидное (вялотекущее, длительно не проявляющееся), латентное (скрытое) или малосимптомное течение, большей частью остающееся нераспознанным, в дальнейшем, возможно, бурно финиширующее — с развитием цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы.

    Такое течение инфекционного процесса индуцируют практически все генотипы ВГС. Имеются отдельные данные о преимущественных темпах прогрессирования хронического течения ВГС инфекции, вызванной вирусом с генотипом 1в.

    Многолетнее течение ВГС инфекции можно разделить на три последовательные фазы — острую, латентную и реактивации.

    Острая фаза большей частью остается нераспознанной. Самочувствие больных удовлетворительное, жалобы не возникают, сохраняется трудоспособность, желтухи нет. Соответственно не возникает повода для обращения за медицинской помощью.

    Вместе с тем, при целенаправленном обследовании уже в этой фазе может быть выявлено нерезко выраженное увеличение печени, как правило, без сочетанного увеличения селезенки.

    Через 7-8 недель после заражения фиксируется первый пик повышения в крови АлАТ (аланинаминотрансфераза — фермент печени), знаменующий окончание инкубации. Сероконверсия (реакция иммунной системы) с появлением в крови специфических антител наступает позже.

    Сроки первичного выявления антител к вирусу гепатита С (анти-ВГС) варьируют в широких пределах от 5 до 50 недель после заражения, в среднем — через 15-20 недель. Это определяет значительную частоту отрицательных результатов индикации анти-ВГС — до 10% у больных ВГС с подтверждением диагноза обнаружением РНК вируса гепатита С (ВГС-РНК) в крови.

    Острый гепатит регистрируется в 10-20%, относительно чаще при посттрансфузионном заражении (при переливаниях крови или ее продуктов), чем при спорадическом (случайном) инфицировании.

    Указания о переливании крови и дате его проведения способствуют более целенаправленной оценке микросимптомов и биохимических сдвигов, позволяют уточнить продолжительность инкубации. Большей частью она составляет 7-8 недель с возможными колебаниями от 3-4 недель до 4-6 месяцев и больше.

    Клиническая симптоматика вирусного гепатита С — скудная. Больные отмечают

    • слабость,
    • вялость,
    • быструю утомляемость,
    • ухудшение аппетита,
    • снижение толерантности к пищевым нагрузкам,
    • иногда ощущение тяжести в правом подреберье.

    Форма болезни чаще безжелтушная, реже с желтухой малой интенсивности (субиктеричность склер, слизистой неба, легкое окрашивание кожных покровов, транзиторная холурия и ахолия). Признаки интоксикации выражены незначительно, течение болезни легкое. Закономерно повышается АлАТ, чаще с повторными пиками, реже постоянно. Степень повышения большей частью значительная с превышением нормы в 5-10 раз и больше.

    При желтушной форме гипертрансаминаземия сочетается с незначительным увеличением общего содержания билирубина и его прямой фракции. Методом ПЦР в крови обнаруживается ВГС-РНК при нередко еще отрицательных результатах индикации анти-ВГС.

    Вирусный гепатит С в острой фазе, латентный (скрытый) или клинически манифестный (явно проявляющийся), может закончиться выздоровлением с элиминацией (удалением) вируса.

    Этому большей частью соответствует и нормализация АлАТ. Однако, соотношение между результатами динамического контроля за ВГС-РНК и АлАТ далеко не абсолютно. Нередко гиперферментемия сохраняется и после исчезновения ВГС-РНК. И, наоборот, нормальный уровень АлАТ необязательно свидетельствует о прекращении вирусемии. Поэтому нормализация АлАТ, сама по себе, при отсутствии контроля за ВГС-РНК не характеризует окончание инфекционного процесса.

    Динамика анти-ВГС в этом отношении также малоинформативна. Истинных реконвалесцентов (полностью выздоровевших) после острой фазы гепатита С — не много. У значительно большей части больных острая фаза сменяется латентной с многолетним персистированием (постоянным наличием) инфекционного процесса.

    Фульминантный (внезапно и быстро развивающийся) гепатит регистрируется преимущественно на Дальнем Востоке (Япония, Тайвань), в Европе и США — крайне редко, что, по-видимому, связано с генотипическими различиями вирусного гепатита С (Ohnishi H. et al., 1993). Несколько чаще регистрируется субфульминантный вариант гепатита С, с несколько менее быстро развивающейся печеночной недостаточностью.

    Латентная фаза соответствует персистирующему течению ВГС-инфекции с сохранением вирусемии (циркуляции вируса в крови) при полном или неполном отсутствии клинических проявлений (субклиническая или безжелтушная формы).

    Продолжается латентная фаза многие годы, до 20-30 лет. В течение этого периода инфицированные лица в большинстве своем считают себя здоровыми, жалоб не предъявляют. При объективном исследовании может быть выявлено нерезко выраженное увеличение печени с уплотнением ее консистенции. Селезенка не увеличена. Периодически повышается АлАТ, степень увеличения относительно меньшая, чем в острую фазу.

    Количественное содержание ВГС-РНК в крови (вирусная нагрузка) несколько снижается. Результаты индикации анти-ВГС могут быть разными, периодически они исчезают (фаза, так называемого «окна»), затем появляются вновь. Это в значительной мере связано с их малым содержанием, трудностью выявления низких концентраций.

    Продолжительность латентной фазы сокращается при наличии предшествовавшей или дополнительно развивающейся патологии печени (алкогольные, токсические, лекарственные поражения печени), интеркуррентных (случайных, развивающихся на фоне основной болезни) заболеваний.

    Фаза реактивации соответствует началу клинически манифестной стадии вирусного гепатита С с последовательным развитием хронического гепатита, цирроза печени, гепатокарциномы. Характеризуется стабильной вирусемией, большей частью с высоким содержанием ВГС-РНК.

    Хронический гепатит представляет основную клиническую форму ВГС инфекции. Регистрируется преимущественно у взрослых. Частота хронизации может достигать 75-80%. Преимущественно формирование хронического ВГС установлено у алкоголиков, особенно при инфицировании ВГС-1в. Эти данные подтверждают определяющее значение ВГС-инфекции при формировании хронических болезней печени.

    Хронический гепатит нередко дебютирует гиперферментемией, стабильной или чаще перемежающейся, при отсутствии клинических, субъективных или объективных, проявлений болезни.

    При клинически манифестной фазе особенно характерны признаки астении. Больные предъявляют жалобы на быструю утомляемость, слабость, недомогание, прогрессирующее снижение трудоспособности, нарушение сна. При этом характерны также ухудшение аппетита, похудание.

    Основным объективным признаком является увеличение и уплотнение печени, нередко в сочетании с увеличением селезенки.

    Эта фаза заболевания протекает преимущественно без желтухи. Иногда отмечается повторный субфебрилитет (незначительное повышение температуры тела). Характерны обострения, всегда знаменующиеся дальнейшим повышением АлАТ. Причем колебания АлАТ в известной мере корреллируют с уровнем вирусемии.

    В фазу ремиссии содержание АлАТ снижается, однако нормального уровня не достигает. В литературе приводятся указания о закономерном увеличении содержания гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ). Закономерно повышается содержание гаммаглобулина. Результаты индикации анти-ВГС стабильно положительны.

    В клинической картине хронического ВГС, по аналогии с ВГВ, следует учитывать возможность развития и многочисленных внепеченочных проявлений. Описаны такие случаи внепеченочных проявлений вируса гепатита С, как

    • васкулиты,
    • мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит,
    • криоглобулинемия,
    • полимиозит,
    • пневмофиброз,
    • плоский лишай,
    • синдром Шегрена,
    • поздняя кожная порфирия,
    • увеит,
    • кератит.

    Особое внимание в литературе привлекла ассоциированная с ВГС апластическая анемия, которая выявляется при длительном течении ВГС-инфекции и может приобретать тяжелое течение, относительно чаще регистрируется в Японии.

    Цирроз печени развивается у 20-25% больных хроническим ВГС (по некоторым исследованиям — до 50%). В США число больных циррозом печени, вызванным ВГС, составляет, примерно, 15 000 человек в год, что существенно больше, чем при хроническом ВГВ.

    К циррозу печени может привести хронический ВГС, вызванный разными генотипами. Установлена преимущественная частота развития цирроза при вирусном гепатите С, вызванном вирусом с генотипом 1в.

    В преимущественном формировании цирроза печени определенное значение имеет наличие сопутствующей патологии, в частности, хронического алкогольного поражения печени.

    Определенное значение в прогнозировании угрозы формирования цирроза печени имеет также контроль за анти-ВГС NS4. В группе больных с положительными результатами индикации этих антител цирроз печени регистрировался чаще, чем при их отсутствии. Из неспецифических показателей, как и при хроническом ВГВ, прогностическое значение имеет констатация повышения АсАТ с увеличением коэффициента АсАТ/АлАТ.

    ВГС-цирроз печени по своей характеристике не активный, в течение многих лет остается компенсированным. Так, даже при 15-летнем наблюдении, признаки портальной гипертензии были установлены только у 9% больных. Клинические проявления те же, что и при циррозах печени, вызванных ВГВ и ВГD. У многих больных ВГС-цирроз первично диагностируется по данным гистологического исследования биоптатов печени.

    Вирусный гепатит С представляет важнейшую этиологическую причину формирования гепатокарциномы. Причем в некоторых регионах мира доля ВГС инфекции в этом отношении является ведущей, достигает 75%.

    Остается невыясненным механизм карциногенеза при ВГС-инфекции. Во всяком случае он отличается от онкогенного действия ВГВ. ВГС не содержит обратной транскриптазы и не интегрирует с геномом гепатоцитов. Вместе с тем, как было отмечено, именно интеграция вируса представляет ключевое звено карциногенеза при ВГВ-инфекции, инициирующее дисплазию и последующее перерождение печеночных клеток.

    ВГС не содержит X гена и трансактивируемого фактора роста (TGFа), также играющих важную роль в процессах малигнизации при хронической ВГВ-инфекции.

    Наконец, у больных ВГС-гепатокарциномой, также в отличие от ВГВ-инфекции, вирус локализуется только в цитоплазме гепатоцитов и отсутствует в ядрах, не отмечено и накопление a-фетопротеина.

    Эти данные послужили даже основанием допустить, что ВГС принадлежит не самостоятельная, а вспомогательная роль кокарциногена. Действительно, у больных хроническим гепатитом и циррозом печени нередко выявляется сочетание маркеров обоих вирусов. Причем доказано, что ассоциация ВГВ/ВГС чаще приводит к гепатокарциноме, чем каждый из вирусов в отдельности.

    Согласно материалам VIII конгресса по вирусным гепатитам, среди больных хроническими гепатитами при индикации маркеров ВГС гепатокарцинома регистрируется в 10%, ВГВ — в 15%, а в сочетании ВГВ/ВГС — в 27%.

    Близость эпидемиологической характеристики, актуальность практически всех путей передачи определяет значительную частоту сочетанного развития ВГС- и ВГВ-инфекции.

    Сочетанная инфекция с наибольшей частотой регистрируется у лиц, употребляющих наркотики с внутривенным введением. Этим определилась и преимущественная регистрация микст-гепатита у мужчин молодого возраста.

    Клинические и сероэпидемиологические данные у большей части больных свидетельствовали о наслоении ВГВ на предшествовавшую ВГС-инфекцию или о сочетанном заражении.

    При ВГС/ВГВ микст-гепатите у небольшой части больных выявлялись и маркеры ВГD. Клинические проявления при микст-гепатите в основном соответствовали ВГВ-моноинфекции. В острую фазу микст-гепатиту относительно чаще соответствовало более манифестное течение. При хроническом течении микст-гепатита отмечалась преимущественная частота малигнизации.

    Вместе с тем, показатели хронизации при остром ВГС/ВГВ микст-гепатите и остром ВГС были близкими. Это позволяет допустить скорее независимость ВГС- и ВГВ-инфекционных процессов, чем их взаимное потенцирование.

    Метки: Латентная фаза хронического гепатита с что это, латентная фаза шизофрении, латентная фаза герпеса, латентная фаза родов это.

    Психосексуальное развитие (англ. Psychosexual development ) — теория, сформулированная Зигмундом Фрейдом, объяснявшая развитие личности на языке изменений в биологическом функционировании индивидума. Социальный опыт на каждой стадии предположительно оставляет свой отпечаток в виде установок, черт личности и ценностей, приобретенных на данной стадии.

    Стадии психосексуального развития

    Cамо развитие разбито на пять четко ограниченных фаз:

    • 1. Оральная фаза (0 — 1.5 года) — первая стадия детской сексуальности, в которой рот ребёнка выступает в качестве первичного источника удовлетворения в процессе сосания и глотания.Характеризуется катекцией (сосредоточением) большей части энергии (либидо) в области рта.

    В самом начале жизни, после рождения, половое влечение неотделимо от инстинкта самосохранения, но в отличие от последнего обладает способностью к вытеснению и сложной трансформации.

    В это время, младенец испытывает явное наслаждение при сосании не только груди, но и других предметов, имитирующих грудь (со́ска, пальцы, игрушки).

    Рот — первая область организма, которой ребёнок может управлять.

    Во время кормления ребёнка утешают лаской, покачиванием, уговорами. Все эти «побочные» ритуалы помогают уменьшить напряжение, то есть ассоциируются ребёнком с процессом кормления (удовольствия).

    • 2. Анальная фаза (1.5 — 3.5 года) — вторая стадия детской сексуальности, где ребёнок учится контролировать свои акты дефекации, испытывая при этом удовлетворения от осуществления контроля над своим телом. В этот период ребёнок приучается к чистоплотности и пользованию туалетом, умению сдерживать позывы к испражнениям. Возникновение проблем в отношении между ребёнком и родителями (когда например, ребёнок из принципа отказывается какать в горшок, а затем какает в штаны, испытывая удовлетворение из-за того, что он «насолил» маме) могут привести к развитию у ребёнка так называемого «анального характера», который проявляется в жадности, педантичности и перфекционизме.
    • 3. Фаллическая фаза (3.5 — 6 лет) — третья стадия детской сексуальности. На этой стадии ребёнок начинает изучать своё тело, рассматривать и трогать свои половые органы; у него возникает интерес к родителю противоположного пола, идентификация с родителем своего пола и прививание определённой половой роли. При проблемном прохождении стадии у ребёнка может развиться эдипов комплекс, что во взрослой жизни может привести к идентификации себя с другим полом или проблемам во взаимоотношениях с партнёрами. Характеризуется повышением интереса к гениталиям, что, в частности, выражается в начале мастурбации именно в этом возрасте. Главный символ этого периода — мужской половой орган, фаллос, основная задача — половая самоидентификация. Мальчик преодолевает бессознательное влечение к матери (Эдипов комплекс), девочка — к отцу (комплекс Электры). Таким образом, мальчик стремится к идентификации с отцом, девочка — с матерью. Фаллическая фаза сменяется латентной.
    • 4. Латентная фаза (6 — 12 лет) — четвёртая стадия детской сексуальности, характеризующаяся снижением полового интереса. Психическая инстанция «Я» полностью контролирует потребности «Оно»; будучи оторванной от сексуальной цели, энергия либидо переносится на освоение общечеловеческого опыта, закрепленного в науке и культуре, а также на установление дружеских отношений со сверстниками и взрослыми за пределами семейного окружения.
    • 5. Генитальная фаза — пятая стадия, заключительный этап психосексуальной концепции Фрейда. Характеризуется тем, что на этом этапе формируются зрелые сексуальные отношения. Достигается в подростковом возрасте.

    Основной тезис Фрейда был, что раннее различие полов детей полиморфно, и что развивается сильная тяга к кровосмешению, и ребенок должен использовать или сублимировать это, чтобы развить здоровую взрослую сексуальность.

    Хронический гепатит — клинико-морфологический синдром, который вызывается различными причинами и характеризуется определенной степенью некроза гепатоцитов и воспаления. Согласно Международной классификации болезней, термином «Хронический гепатит» (ХГ) обозначают такие диффузные воспалительные заболевания печени, при которых клинико-лабораторные и морфологические изменения сохраняются 6 и более месяцев [2, 6, 8, 9].

    Хронические гепатиты по своей природе разнородны. Одну группу составляют вторичные реактивные гепатиты, возникающие на фоне хронических заболеваний желудка, кишечника и желчевыводящих путей. Они протекают с преимущественной воспалительной реакцией не паренхимы, а мезенхимы печени. К вторичным относятся и очаговые гепатиты, в частности, связанные с развитием гранулематозного процесса в печени при некоторых инфекциях и инвазиях. Эти гепатиты отдельного лечения не требуют, их динамика определяется характеристикой основного заболевания.

    Особого внимания требует другая группа хронических диффузных гепатитов с развитием воспалительных изменений в паренхиме печени, протекающих как самостоятельные заболевания и соответственно требующие дифференцированной терапии. Они, собственно, и рассматриваются как хронические гепатиты [9]. Они могут быть как инфекционной, так и неинфекционной природы.

    К группе ХГ неинфекционной природы относятся аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, болезнь Вильсона-Коновалова, алкогольные и лекарственные поражения печени, желтуха беременных, токсический гепатит у наркоманов и другие. Однако основной причиной формирования хронических гепатитов являются вирусные инфекции, вызываемые гепатотропными вирусами В, С, D. Не исключается возможность хронизации процесса и при острых вирусных гепатитах F и G (табл. 8.1. [показать] ).

    Имеются сведения о развитии хронического гепатита под воздействием нового гепатотропного вируса — ТТV (Transfusion Transmitted Virus)[5]. Открытие сывороточных и тканевых маркеров HBV, HCV, HDV подтвердило неразрывную прямую связь острых вирусных гепатитов (ОВГ) с ХГ и циррозом-раком.

    С 1968 г. в клинической практике используется классификация ХГ, в основу которой положен морфологический принцип (Гавана, 1968) [2, 6]. Эта классификация представлена следующими вариантами ХГ.

    1. Хронический персистирующий гепатит (ХПГ). Его морфологические критерии: воспалительная клеточная инфильтрация, локализованная главным образом в портальных трактах; расширение портальных трактов; сохранение дольковой структуры печени.
    2. Хронический активный гепатит (ХАГ). При ХАГ выражена лимфогистиоцитарная инфильтрация со значительным числом плазматических клеток и эозинофилов в портальных полях с распространением воспалительных инфильтратов в паренхиму, нарушением целостности пограничной пластинки и ступенчатыми некрозами гепатоцитов. Фиброзные тяжи и воcпалительные инфильтраты, проникающие из портальных полей в дольки, нарушают архитектонику печени. Изменения паренхимы полиморфны, преобладает баллонная дистрофия. Помимо ступенчатых некрозов, выделяются мостовидные и мультилобулярные некрозы. Появление узловой регенерации свидетельствует о формировании цирроза печени.
    3. Хронический лобулярный гепатит (ХЛГ). Характеризуется мелкими единичными некрозами и внутридольковыми инфильтратами, локализующимися преимущественно в средних отделах долек при интактных или умеренно измененных портальных трактах с сохраненной пограничной пластинкой.

    Морфологическая классификация хронических гепатитов в свое время была целенаправленно разработана для отграничения больных с признаками ХАГ аутоимунной природы от больных с ХПГ разного происхождения. Такое разграничение было принципиально важным для установления показаний к назначению глюкокортикостероидов. Морфологические критерии классификации были распространены на все группы больных ХГ, в том числе и вирусными.

    В последние годы настоятельную необходимость пересмотра классификации ХГ поддержали Всемирная ассоциация по изучению печени (1989), Европейский и Всемирный конгрессы гастроэнтерологов (1988, 1994). Были приняты рекомендации отказа от традиционных, чисто морфологических формулировок диагноза — ХАГ, ХПГ, как не характеризующих, не обосновывающих терапевтическую тактику врача.

    Новая классификация ХГ, предложенная на Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии в 1994 г. в г. Лос-Анжелесе, в отличие от предыдущих классификаций требует по возможности указания в диагнозе этиологического фактора [6, 12, 13]. Выявление этиологических факторов развития ХГ имеет важное практическое значение, так как ими определяются прогноз и тактика лечения больных. Наряду с этим рекомендуется отмечать и степень активности патологического процесса, которая устанавливается на основании клинических проявлений, лабораторных данных и выраженности морфологических изменений по результатам гистологического исследования биоптатов печени.

    Морфологический контроль за биоптатами сохраняет свое значение в целях дополнительной характеристики патологических изменений, развивающихся в печени, оценки интенсивности фиброзирования, формирования цирроза, угрозы малигнизации.

    Вирусная этиология ХГ признается всеми исследователями, значение медикаментов и алкоголя в развитии ХГ подвергается сомнению, а некоторые авторы отрицают их роль, основываясь на неясности возможных механизмов хронизации процесса в печени [1, 3, 5, 8, 10, 11, 15]. В соответствии с решением Всемирного конгресса гастроэнтерологов (Лос-Анжелес, 1994) предлагается выделять следующие ХГ:

    • хронический гепатит В;
    • хронический гепатит С;
    • хронический гепатит D;
    • хронический вирусный гепатит неизвестного типа;
    • аутоиммунный гепатит;
    • хронический медикаментозный гепатит;
    • криптогенный (идиоматический) хронический гепатит.

    Ряд других заболеваний печени может иметь клинические и гистологические черты ХГ:

    • первичный билиарный цирроз;
    • болезнь Вильсона-Коновалова;
    • первичный склерозирующий холангит;
    • альфа-1-антитрипсиновая недостаточность печени.

    Включение этих заболеваний печени в данную группу связано с тем, что они протекают хронически, а морфологическая картина имеет много общего с аутоиммунным и хроническим вирусным гепатитами.

    При подозрении на наличие у больного хронического гепатита у врача всегда возникает ряд проблем, наиболее важными из которых являются следующие:

    • установление этиологического фактора;
    • уточнение клинико-морфологической формы болезни;
    • выявление осложнений и сопутствующих заболеваний;
    • подбор адекватной терапии.

    Алгоритм диагностического поиска ХГ приведен на рис. 8.1.

    Патологию печени необходимо прежде всего заподозрить при жалобах больного на немотивированные:

    • общую слабость, быструю утомляемость, снижение работоспособности (астеновегетативный синдром);
    • тошноту, чувство горечи и сухости во рту, снижение аппетита, неустойчивый стул, вздутие живота, похудание (диспептический синдром);
    • тупую боль в правом верхнем квадранте живота и в подложечной области, возникающую после еды, физической нагрузки и переохлаждения (абдоминальный болевой синдром);
    • длительную или перемежающуюся боль в суставах без их деформаций и ограничений объема движений (суставной синдром);
    • периодическую или длительную лихорадку неясного генеза (лихорадочный синдром);
    • кровотечения из носа, десен, подкожные кровоизлияния, меноррагии (геморрагический синдром);
    • зуд кожи, потемнение мочи, осветление кала, стойкую или перемежающуюся желтуху, дерматит (кожно-желтушный синдром).

    При объективном обследовании обращают внимание на желтушность склер и кожи, отмечают следы расчесов, ксантелазмы, ксантомы, петехии и экхимозы, «печеночные» ладони, телеангиэктазии. Наличие гепатомегалии, пальпаторная болезненность печени и спленомегалия являются важными симптомами ХГ. Все это в целях диагностики требует комплексного обследования: лабораторных биохимических и иммунологических тестов для оценки функционального состояния печени; для этиологической расшифровки заболевания и установления фазы вирусной инфекции — выявление серологических маркеров вирусов гепатитов; УЗИ с чрезкожной биопсией печени, с последующим гистологическим исследованием пунктата для уточнения диагноза и определения степени активности иммуно-воспалительного процесса, а также стадии развития заболевания.

    ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ

    Клинические проявления хронического вирусного гепатита (ХВГ) в типичных случаях слабо выражены, малоспецифичны и вследствие этого нередко остаются не замеченными клиницистами. Часты случаи прогрессирования гепатита вплоть до цирроза, когда не наблюдается никаких признаков заболевания печени.

    Характерными и наиболее частыми симптомами ХВГ оказываются недомогание и повышенная утомляемость, которые носят интермиттирующий характер и, как правило, усиливаются к концу дня. Отмечается увеличение печени. Реже встречаются такие симптомы, как тошнота, боли в животе, мышцах или суставах. Другие типичные симптомы заболевания печени, такие как желтуха, потемнение мочи, зуд, плохой аппетит, уменьшение массы тела, телеангиэктазия и спленомегалия встречаются значительно реже, за исключением аутоиммунного гепатита, тяжелого варианта течения ХВГ или цирроза печени.

    Диагноз вирусного гепатита в современных клинических условиях без уточнения его этиологии неправомерен. В последние годы задача этиологической диагностики усложнилась в связи с дополнительным выделением вирусных гепатитов F, G, ТТV. Кроме этого, строго типоспецифический характер иммунитета определяет возможность сочетанных и дополнительных заражений другими вирусами с развитием микст-гепатитов. С наибольшей частотой регистрируются сывороточные микст-гепатиты HBV/HDV, HBV/HCV, HCV/GВV-С, возможен и HBV/HDV/HCV гепатит и другие.

    При установлении микст-гепатита важно оценить фазу развития каждой инфекции, установить острое или хроническое ее течение и таким образом разграничить ко- и суперинфекцию. Ко-инфекция соответствует сочетанному заражению обоими вирусами, суперинфекция — наслоению новой инфекции. В последнем случае в соответствии с принятыми статистическими формами ранее развившийся хронический гепатит рассматривается как сопутствующее заболевание.

    Важное значение в диагностике вирусных гепатитов имеет определение манифестности инфекционного процесса (табл. 8.2 [показать] ).

    Клинически манифестные формы диагностируются на основании выявления у больных симптомов, характерных для вирусных гепатитов, и лабораторных данных.

    Субклинические формы устанавливаются при полном отсутствии клинических проявлений болезни, в том числе гепатомегалии. Основанием для диагноза служит выявление специфических маркеров вирусов в сочетании с повышенным содержанием печеночноспецифических и индикаторных ферментов, прежде всего АлАТ, а также характерными, обычно нерезко выраженными, патоморфологическимн изменениями в печени.

    Инаппаратная форма (вирусоносительство) устанавливается путем выявления специфических маркеров возбудителей при полном отсутствии не только клинических, но и биохимических (нормальные показатели АлАТ) признаков развития инфекционного процесса. Истинное, так называемое «здоровое», вирусоносительство всегда непродолжительно, транзиторно. Длительное носительство вирусов — более 6 мес, по существу, соответствует развитию хронического гепатита соответствующей этиологии.

    Наряду с этим в зависимости от преобладающего патологического механизма определяют развитие желтушной или безжелтушной формы вирусных гепатитов. Природа желтухи при гепатитах неоднородна, она может быть обусловлена цитолизом гепатоцитов либо присоединением холестаза.

    Оценка течения инфекционного процесса при вирусных гепатитах является важнейшим критерием, определяющим прогноз заболевания. Разграничивают острое (циклическое или прогредиентное) течение и хроническое. Острое циклическое — представляет оптимальный вариант течения инфекции с быстрым, в пределах 1-1,5 мес, прекращением репликации вируса, его элиминацией и полной санацией организма. Этот вариант характеризует благоприятный исход и выздоровление.

    Острое прогредиентное течение прогностически менее благоприятно. Фаза активной репликации вируса сохраняется в течение 1,5-3 мес.; У определенной части больных происходит трансформация острого гепатита в хронический.

    Установление прогредиентного течения инфекционного процесса при сывороточных гепатитах требует обязательного контроля за специфическими маркерами возбудителей, причем теми из них, которые характеризуют репликативную активность вируса — вирусной ДНК (РНК), антигенными маркерами. Контроль за неспецифическими показателями, характеризующими функциональное состояние печени, в частности АлАТ, сам по себе для этой цели недостаточен. Динамика этих показателей позволяет оценить ход репаративных процессов в печени, их завершенность или незавершенность, но не характеризует течение инфекционного процесса.

    Хроническое течение устанавливается при продолжении инфекционного процесса с отсутствием санации организма на протяжении 6 мес и больше.

    Хронический гепатит В

    Во всем мире насчитывается более 300 млн лиц, хронически инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ). Согласно данным мировой статистики, HBV-инфекция, прежде всего за счет хронических форм, входит в первые 10 причин смертности населения.

    Хронический гепатит В чаще всего развивается у больных с прогредиентным течением острого гепатита В, сочетающегося с дискордантно высокой репликaтивной активностью HBV, и реже с первичной хронизацией HBV-инфекцин [9] (рис. 8.2.).

    При хроническом гепатите В следует выделять два варианта — с высокой и низкой репликативной активностью вируса. Наличие НВеАg в крови спустя б мес и дольше от начала болезни подтверждает развитие хронического гепатита В с высокой репликативной активностью (НВеАg-позитивный хронический ГВ). Наличие репликации оказывает решающее влияние на выбор тактики лечения. Наступление к этому времени сероконверсии с прекращением свободной циркуляции НВеАg и появлением анти-НВе при сохранении НВs-антигенемии характеризует развитие хронического гепатита В с низкой репликативной активностью (НВеАg-негативный хронический ГВ).

    Согласно принятой классификации, при последнем варианте предусмотрено дополнительное его разграничение в зависимости от уровня АлАТ. Нормальные или близкие к норме показатели АлАТ соответствуют персистирующему течению HBV-инфекнии с интеграцией вируса с геномом гепатоцита без активного иммунного цитолиза (интегративный тип хронического гепатита В). Сохранение высокого уровня АлАТ при отсутствии признаков активной HBV-инфекции требует исключения присоединения других вирусов гепатотроппого действия (интегративный микст-гепатит В+С, В+D, В+A и др.). Цитолиз гепатоцитов с повышением активности АлАТ может быть обусловлен отягощением преморбидного фона, развитием HBV-инфекцни у алкоголиков, наркоманов, ВИЧ-инфицированных, повторными приемами некоторых лекарственных средств и др. Критерии разграничения репликативного и ннтегративного типов хронического гепатита В приведены в табл. 8.3 [показать] .

    Данные критерии большей частью позволяют разграничить репликативный и интегративный варианты хронического гепатита В. Однако классификационные критерии не всегда бывают абсолютными и требуют уточнения. Так, отсутствие в крови НВеАg может соответствовать штамму HBV, лишенному способности синтезировать НВеАg (HBVе-штамм). К особенностям хронического гепатита В, вызванного HBVе-штаммом, следует отнести: отсутствие клинического улучшения при наступлении сероконверсии НВеАg-анти-НВе, сохранение повышенного уровня АлAТ при исключении микст-гепатита, обнаружение в крови HBV-ДНК, нередко в высокой концентрации более 50 пг/50 мкл. Такой вариант хронического гепатита В может быть обозначен как НВеАg-негативный гепатит, протекающий с сохранением репликативной активности. Интегративный тип хронического гепатита В, как более поздний и более стабильный, регистрируется чаще, чем репликативный.

    В классификации хронического гепатита В раздельно выделяют клинически манифестные формы и латентную — хроническое носительство НВsАg. Диагностика хронического носительства основывается на выявлении длительной НВs-антигенемии, продолжающейся не менее 6 мес, при полном отсутствии каких-либо клинических проявлений HBV-инфекции. Концентрация НВsАg у носителей колеблется в широких пределах от 1 до 20 нг в 100 мкл крови. У хронических носителей НВsАg в крови часто обнаруживаются антитела к НВcAg класса G. У хронических носителей с высоким содержанием НBsAg в крови обнаруживаются НВeАg и HBV-ДНК, характеризуя сохраняющуюся репликативную активность вируса.

    НВеАg-негативные носители НВsАg в своей массе представляют существенно меньшую потенциальную опасность заражения. Вместе с тем нельзя не учитывать, что среди них могут оказаться лица с мутантным е-минус штаммом HВV. У таких носителей методом ПЦР в крови обнаруживается высокое содержание HBV-ДНК, что подтверждает их потенциальную возможность явиться источником заражения.

    Первичнохронический гепатит в основном соответствует врожденному гепатиту В новорожденных с перинатальным заражением от инфицированной матери. При перинатальном пути заражения первичнохронический гепатит В развивается у 90% детей. По данным С. Н.Соринсон (1998), безжелтушпые или стертые желтушные формы гепатита В у наркоманов следует расценивать как первичнохроническнй гепатит, обусловленный глубоким подавлением иммунного ответа.

    Хронический гепатит В должен рассматриваться как потенциально обратимый. При рациональной системе лечения, а иногда и спонтанно, у части больных наблюдается полное исчезновение вирусных антигенов в крови. Сохраняющиеся при этом антитела — анти-НВс класса IgG, анти-НВs — свидетельствуют лишь о перенесенном в прошлом гепатите В, что соответствует понятию HBV-пастинфекции.

    Особую-группу представляют больные хроническим гепатитом В, у которых сформировался цирроз печени. В свое время Е.М.Тареев (1982) подчеркивал, что хронический гепатит должен рассматриваться как промежуточное звено между острым сывороточным гепатитом и циррозом печени, а в значительной мере и гепатоцеллюлярной карциномой.

    Критерии диагностики хронических форм гепатита В принципиально те же, что и острых. Специфические маркеры HBV имеют решающее значение и в диагностике хронических форм гепатита В. Диагноз хронического гепатита В репликативного типа подтверждают стабильная циркуляция НВеАg, обнаружение HBV-ДНК в высоких концентрациях (более 50 пг/50 мкл), выявление в сыворотке крови анти-НВс класса не только G, но и М, в относительно меньшей концентрации. Сохраняющаяся циркуляция анти-НВс IgМ, особенно в значительной концентрации, в определенной степени соответствует индексу высокой активности патоморфологических изменений печени. Из дополнительных серологических тестов для хронического гепатита В, протекающего с высокой активностью репликации, характерно также обнаружение антител к HBV-полимеразе и повышение содержания циркулирующих иммунных комплексов НВеАg-анти-НВе.

    Хронический гепатит интегративного типа протекает с персистирующей НВs-антигенемией разной концентрации при отсутствии НВеАg. HBV-ДНК в низкой концентрации (менее 50 пг/50 мкл) в ремиссию может отсутствовать. Закономерно выявляются анти-НВе, большей частью в стабильно низких титрах без тенденции к их нарастанию. Анти-НВс обнаруживаются в основном класса G, анти-НВс IgМ чаще отсутствуют или выявляются в небольших количествах (табл. 8.4 [показать] ).

    Анти-НВs, а равно анти-рrе-S1 и анти-рrе-S2, при хроническом гепатите В репликативного и интегративного типов отсутствуют, подтверждая незавершенность инфекционного процесса.

    Хронический гепатит D

    Гепатит D (ГD) был описан в 70-е годы. Особая актуальность HDV-инфекции определяется тем, что HDV высокопатогенeн, и именно при ГD с наибольшей частотой, сравнительно со всеми другими вирусными гепатитами, развиваются фульминантный гепатит и цирроз печени, которым присуща высокая летальность.

    Важнейшей особенностью характеристики HDV является его облигатная зависимость от наличия вспомогательного вируса. При этом условии становится возможной репликация HDV. Роль вируса-помощника играет HBV, во внешнюю оболочку которого, состоящую из НВsАg, и встраивается HDV.

    Заражение обоими вирусами может произойти одновременно, что соответствует развитию HDV/HBV-коинфекции. Другим вариантом является внедрение HDV в ранее HBV-инфицированные гепатоциты, в основном у хронических носителей HbsAg. Это называют HDV/HBV-суперинфекцией.

    HDV-инфекция может иметь самое разное течение — субклиническое и клинически манифестное, легкое и крайне тяжелое, острое и хроническое. Это зависит от многих факторов: развития HDV/HBV-коинфекции или суперинфекции, репликативной активности каждого из вирусов, дозы инфекта, давности заражения, полноценности иммунного ответа и др. Различные варианты течения HDV-инфекции приведены на рис. 8.3 [9].

    Хронический гепатит чаще развивается при HDV/HBV-суперинфекции и регистрируется у 60-70% больных, преимущественно хронических носителей HbsAg. Протекает неоднозначно — от клинически латентных вариантов, устанавливаемых по индикации маркеров HDV, до манифестных с нередко прогрессирующим течением.

    Клинически манифестные формы характеризуются прогрессирующим течением, близким к хроническому репликативного ГВ. Хронические носители HbsAg, ранее вполне компенсированные, начинают испытывать быструю утомляемость, слабость, снижение трудоспособности. При объективном исследовании выявляются гепатомегалия и увеличение селезенки. Увеличение селезенки может протекать с признаками гиперспленизма. Отличием хронического ГD от хронического ГВ является отсутствие внепеченочной репликации вируса в моноцитах и других клетках.

    Особенностью хронического ГD является его преимущественная циррозогенность.

    При хроническом гепатите D в крови обнаруживаются анти-HDV классов М и G. В отличие от острого гепатита, характерно длительное сохранение HDV-РНК разной концентрации, сочетающееся с повышением активности АлАТ. НDАg в крови большей частью отсутствует. Однако его удается обнаруживать в биоптатах печени методом иммунофлуоресценции, особенно в фазу обострения, что обычно сопровождается более выраженным повышением активности АлАТ. Установлена прямая корреляция между выявлением HDAg и формированием цирроза, что подчеркивает определенное прогностическое значение пункционной биопсии печени с проведением иммунофлюоресцентного исследования.

    Сочетанная индикация маркеров HDV и HBV имеет решающее значение в диагностике HDV/HBV-коинфекции и суперинфекции. Такой анализ позволяет разграничить развитие HDV/HBV микст-гепатита от гепатита D острого или хронического течения.

    Основным критерием подтверждения активной продолжающейся HDV-инфекции является обнаружение в сыворотке крови анти-HDV IgМ. При исследовании биоптатов печени выявляют HDAg (в сыворотке крови обнаруживается крайне редко). Выявление в крови анти-HDV класса G, а также суммарных анти-HDV, при отрицательных результатах индикации анти-HDV класса М и HDV-РНК, стабильно нормальных показателях активности АлАТ — соответствует прекращению активной репликации вируса и характеризуется как HDV-пастинфекция.

    Индикация HDV-РНК дополняет контроль за антительными маркерами вируса. Методом ПЦР вирусная РНК закономерно обнаруживается в крови при всех вариантах HDV-ко- и суперинфекции. Соответственно, индикация HDV-РНК в крови и биоптатах печени, особенно с учетом ее количественного содержания, является важнейшим методом диагностики разных вариантов гепатита D и оценки активности инфекционного процесса.

    Хронический гепатит С

    По сравнению с другими возбудителями вирусных сывороточных гепатитов, HCV обладает наиболее высоким хрониогенным потенциалом (рис. 8.4). Считается, что HCV-инфекция является основной причиной формирования всей группы хронических болезней печени — хронического гепатита, цирроза, гепатокарциномы. Источником инфекции являются больные гепатитом С, прежде всего хронического течения, и хронические латентные носители HCV.

    Важной отличительной чертой HCV является его генетическая неоднородность, соответствующая особенно быстрой заменяемости нуклеотидов. В результате этого образуется большое число разных генотипов, субтипов, мутантов. Они отличаются друг от друга иной последовательностью нуклеотидов. Согласно разным классификациям, разграничивают 6, 11 и даже 30 генотипов и субтипов HCV. Полагают, что для целей клинической практики достаточно разграничивать 5 генотипов HCV: I а, I в, 2 а, 2 в и 3 а.

    Установлены существенные географические различия в распространении разных генотипов. В Санкт-Петербурге у лиц молодого возраста (чаще наркоманов) обнаруживается генотип 3 а, тогда как у больных зрелого и среднего возраста — 1 в.

    Отличительной особенностью гепатита С является торпидное, латентное или малосимптомное течение, большей частью длительное время остающееся нераспознанным, вместе с тем постепенно прогрессирующее и в дальнейшем бурно протекающее с развитием цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы (рис. 8.5).

    Клинически выраженный хронический гепатит С развивается в среднем через 12-14 лет, цирроз печени — через 15-18 и гепатокарцинома — спустя 23-28 лет. Однако имеются данные о преимущественных темпах прогрессирования хронического течения HCV-инфекции, вызванной генотипом 1 в, а также в зависимости от путей передачи.

    Острая фаза может протекать субклинически и клинически манифестно. Субклинические варианты встречаются чаше, поэтому у большинства больных хроническим гепатитом С в анамнезе нет указаний на перенесенный в прошлом острый гепатит. Диагностика субклинического варианта острого гепатита С требует проведения индикации HCV-РНК методом ПЦР. Высокое содержание РНК подтверждает активность инфекционного процесса.

    При посттрансфузионном гепатите С HCV-РНК обнаруживается в крови уже в самые ранние сроки после заражения, при еще отрицательных результатах индикации анти-HCV и нормальных показателях активности АлАТ. Из антител первыми появляются анти-HCV соrе, сначала IgМ и вскоре IgG. Это происходит большей частью спустя 15-20 недель после заражения. Анти-HCV NS4 в острую фазу отсутствуют. При субклиническом варианте острого гепатита С регистрируется выраженная гипертрансаминаземия, обычно превышающая норму в 5-10 раз. Увеличение активности АлАТ предшествует появлению анти-HCV, как правило, на 8-10 неделе (возможны колебания от 15 до 150 дней). Гипертрансаминаземия — чаще волнообразная, в виде повторных «пиков», реже — постоянная.

    Верификация диагноза клинически манифестного острого гепатита С требует динамического контроля за HCV-РНК, анти-HCV и АлАТ. Значительное и, тем более, повторное повышение активности АлАТ большей частью предшествует клиническим проявлениям (признаки желтухи, астенический синдром, ухудшение аппетита, ощущение тяжести в правом подреберье) и, наряду с эпиданамнезом, служит первым основанием для целенаправленного обследования больного.

    Острая фаза гепатита С может закончиться выздоровлением со стабильным исчезновением HCV-РНК и снижением активности АлАТ. При благоприятном исходе острого гепатита С с выздоровлением анти-HCV соrе IgМ исчезают в ранние сроки, а анти-HCV соrе IgG продолжают циркулировать в крови в течение 1-4, реже 10-15 лет. Истинных реконвалесцентов после острого гепатита С немного, 15-20%. У основной части больных острая фаза сменяется латентной с многолетним персистированием инфекционного процесса.

    Латентная фаза соответствует хроническому персистирующему течению HCV-инфекцип с сохранением вирусемии при полном или почти полном отсутствии клинических проявлений. Латентная фаза соответствует прогредиентному течению HCV-инфекции с развитием хронизации. Считается, что хронических носителей HCV в 2 раза больше, чем носителей HbsAg. Носительство НВsАg преимущественно регистрируется у мужчин, а HCV (с нормальными показателями активности АлАТ) — чаще у женщин.

    Латентная фаза может продолжаться многие годы, до 15-20 лет. Незначительная часть этих больных периодически отмечает быструю утомляемость и легкое недомогание, тогда как остальные инфицированные лица в своем большинстве считают себя здоровыми. Из лабораторных показателей периодически отмечается повышение активности АлАТ, что характеризует в определенной мере «волнообразность» течения. Однако степень гипертрансаминаземии значительно меньше, чем в острую фазу гепатита С, чаще в 1,5-2 раза. Примерно у 1/3 больных регистрируются нормальные показатели АлАТ.

    Предложен новый неспецифический диагностический тест — осадочная проба с цинком, который призван дополнить контроль за АлАТ, в частности при субклинической форме HCV-инфекции. Сравнительно с АлАТ, показана его преимущественная чувствительность.

    В латентную фазу часто выявляются изменения в иммунологическом статусе, характеризующие слабую иммунную реакцию на инфекцию. В крови обнаруживаются анти-HCV IgG. Анти-HCV класса IgM, как правило, отсутствуют. Продолжительность латентной фазы сокращается при наличии предшествовавшей или дополнительно развивающейся патологии печени (алкогольные, токсические, лекарственные поражения печени), интеркуррентных заболеваний.

    Фаза реактивации чаше отсрочена на многие годы. Соответствует началу клинически манифестной хронической стадии гепатита С с последовательным развитием хронического гепатита, цирроза печени, гепатокарциномы. Характеризуется стабильной вирусемией, большей частью с высоким содержанием HCV-РНК, однако относительно меньшим, чем в острую фазу.

    Важнейшим критерием оценки течения хронического гепатита С является динамический контроль за анти-HCV IgМ. Они всегда регистрируются в фазу обострений, но нередко и в ремиссию, предшествуя «пикам» активности АлАТ. При хроническом гепатите С обнаружение в крови М-антител к соrе-Аg должно рассматриваться как подтверждение активного иммунного ответа на персистирующую вирусную инфекцию. В фазу реактивации стабильно положительны анти-HCV соrе класса G. Однако при исследовании их количественного содержания в фазу обострений и вычислении коэффициента анти-HCV соrе G/М отмечается его снижение, характеризующее преобладание М-антител. С большим постоянством выявляются анти-HCV NS4. Всегда имеет место обнаружение HCV-РНК. Установлены преимущественные темпы прогрессировання фазы реактивации у больных хроническим гепатитом С, вызванным HCV 1-го генотипа.

    В клинической картине хронического гепатита С следует учитывать возможность развития многочисленных внепеченочных проявлений. Описаны васкулиты, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, криоглобулинемия, полимиозит, пневмофиброз, увеит, кератит, тромбоиитопения и другие. Они могут обостряться в процессе лечения больных интерфероном.

    При ретроспективном исследовании (в 90-е годы) замороженной крови хирурга, заразившегося сывороточным гепатитом 30 лет назад (в начале 60-х годов) были выделены два самостоятельных вируса, получившие наименование GBV-A и GBV-В (GВ — группа вирусов, условно названная в соответствии с инициалами больного).

    Клонирование и анализ нуклеотидного состава вирусов GВ позволили установить их принадлежность к флавивирусам. Они имели однонитевую РНК, близкую по характеристике к HCV. Основным отличием служило полное или почти полное отсутствие соrе-региона. В последующем удалось выделить из крови больных сывороточными гепатитами (ни А, В, С, D, Е) еще один вирус семейства флавивирусов, филогенетически близкий к вирусам GВ, который назвали GBV-С. Однако у больных хроническим ГС, а также у больных, получавших повторные переливания крови, и у наркоманов при отсутствии HCV стали находить еще один вирус, также из семейства флавивирусов, некоторое время этот гепатит оставался загадочным (гепатит X).

    С начала 1995 г. его стали именовать гепатитом G. По характеру нуклеотидов и аминокислот этот вирус — HGV — почти совпадает с GBV-С. Это позволило объединить HGV и GBV-С как изоляты одного вируса. Соответственно, рекомендовано объединяющее наименование HGV/GBV-С.

    Эпидемиологическая характеристика гепатита HGV/GBV-C в значительной мере близка к другим сывороточным гепатитам, особенно ГС. Первостепенное значение имеет посттрансфузионный гепатит HGV/GBV-C. Частота выявления HGV-РНК в крови у больных, получавших переливания крови, оказалась в несколько раз выше, чем у не получавших.

    Существенную группу высокого риска заражения HGV/GBV-C составляют наркоманы с внутривенным введением наркотиков, среди них инфицировано от 15 до 70%.

    По клинической характеристике гепатит HGV/GBV-C также ближе всего к ГС. Его и называют «HCV-подобным гепатитом».

    Диагноз гепатита HGV/GBV-C устанавливается путем исключения сывороточных гепатитов иной этиологии. Верификация диагноза гепатита G требует индикации HGV-РНК методом ПЦР. Имеется серологический тест, позволяющий методом ИФА обнаруживать антитела к одному из оболочечных белков анти-HGV Е2. Однако анти-HGV Е2 обнаруживаются только в поздние сроки, когда из крови исчезает HGV-РНК. Частота выявления анти-HGV Е2 достаточно велика, что подтверждает более редкое развитие хронизации при ГG, сравнительно с ГС. Ставится под сомнение возможность хронизации после инфицирования HGDV вне сочетания с HCV и HBV.

    Проблема нозологической самостоятельности гепатита G пока остается до конца не решенной и требует дополнительных подтверждений.

    Обнаружение в 1997 г. у больных посттранфузионными гепатитами нового вируса — TTV расширило представление об этиологии ранее неясных заболеваний печени. К настоящему времени исследована его генетическая структура, дана эпидемиологическая характеристика.

    Доказана гепатотропность вируса путем выявления ДНК TTV в гепатоцитах больных острым и хроническими гепатитами. Для TTV характерно широкое распространение в популяции — до 37%, достигая 83% среди коренного населения Африки. К группе повышенного риска заражения TTV относят доноров крови (частота обнаружения до 28%), больных на гемодиализе (до 32%), с многократными гемотрансфузиями (до 26%), наркоманов с внутривенным введением наркотиков (до 32%).

    Проведенные исследования не выявили отличий в клинической картине TTV в сравнении с HBV-, HCV- и HGV-инфекциями.

    К биохимическим особенностям моноинфекции TTV относят более высокую активность АлАТ, ЛДГ, ГГТФ и ЩФ. Морфологические изменения в ткани печени у больных, инфицированных TTV, представлены лимфоцитарной инфильтрацией портальных трактов, фокальными некрозами, фиброзом, изменениями желчных протоков и жировой дистрофией различной степени выраженности.

    Диагностика TTV-инфекции основывается на определении ДНК TTV и антител к вирусу в сыворотке крови. Появление анти-TTV совпадает с исчезновением ДНК, что позволяет рассматривать их как маркер перенесенной инфекции.

    В работе А.С.Логинова и соавторов (1999) частота обнаружения TTV-ДНК в сыворотке крови у больных хроническими заболеваниями печени составила 17%. В отличие от HGV-инфекции, для TTV характерна более высокая частота выявления как случаев моноинфицирования, так и ко-инфицирования. Чаще всего выявляли повышение содержания билирубина и активности щелочной фосфатазы в группе больных с TTV (+). Авторы считают целесообразным определение ДНК TTV в сыворотке крови не только у лиц, составляющих группу риска заражения вирусами гепатитов, но и у больных с гипербилирубинемией (в том числе, синдромом Жильбера) и изолированной гиперфосфатаземией.

    Однако, несмотря на частое обнаружение TTV при хронических заболеваниях печени, его роль в развитии хронических гепатитов, циррозов печени и гепатоцеллюлярной карциномы пока не ясна.

    В настоящее время имеется много доступных диагностических тестов для выявления серологических маркеров персистенции вируса гепатита в организме и фазы его развития в сыворотке крови, что определяет тактику лечения ХГ. Сведения об инфицировании вирусами гепатитов В, D, С, G, TTV и фазах вирусной инфекции представлены в табл. 8.5 [показать] .

    Латентная фаза хронического гепатита В

    О латентной или скрыто протекающей HBV (вирус гепатита В)-инфекции говорят в тех случаях, когда в сыворотке крови выявляют ДНК вируса гепатита В, a HBsAg в ней отсутствует. В печени ДНК вируса гепатита В обнаруживают чаще, чем в сыворотке. Было условле-но диагноз латентной HBV (вирус гепатита В)-инфекции ставить в тех случаях, когда ДНК вируса гепатита В выявлена с помощью по крайней мере двух праймеров, соответствующих разным участкам ДНК вируса, и результат подтвержден при повторном исследовании.

    Распространенность латентной HBV (вирус гепатита В)-инфекции выше в эндемичных странах и среди лиц с серологическими маркерами HBV (вирус гепатита В). Наиболее высока частота выявления ДНК вируса гепатита В у апй-НВс-серопозитивных/апН-НВ5-серонегативных лиц; у некоторых из них, возможно, уровень активности вируса низкий, a HBgAg не поддается определению. У лиц, серопозитивных как по anti-HBc, так и по анти anti-HBs, показатель выявления ДНК вируса гепатита В средний. У них, возможно, наступило выздоровление после ранее перенесенной HBV (вирус гепатита В)-инфекции. Наиболее низкий показатель выявления ДНК вируса гепатита В у серонегативных лиц. Они выздоровели после HBV (вирус гепатита В)-инфекции, но утратили все серологические маркеры. Иногда они бывают просто инфицированы мутантными штаммами, которые не экспрессируют серологические маркеры.

    Латентная HBV (вирус гепатита В)-инфекция чаще встречается среди больных циррозом и раком печени. Возможно, хроническая HBV (вирус гепатита В)-инфекция, которой они болеют не один десяток лет, приводит к выраженным изменениям в печени, но к моменту диагностики цирроза или рака печени HBsAg в сыворотке крови перестает выявляться. Низкая концентрация ДНК вируса гепатита В может также способствовать циррозу печени у больных с хронической HCV (вирус гепатита С)-инфекцией, неалкогольным сгеатозом, недостаточностью а,-антитрипсина и другими хроническими заболеваниями печени. Может ли латентная HBV (вирус гепатита В)-инфекция сама по себе вызвать цирроз или рак печени, пока не ясно.

    Согласно исследованиям последних лет, вирус гепатита C, в отличие от других вирусов этой группы, непрерывно обновляется. Он постоянно изменяет структуру наружной оболочки. Благодаря этому необычному свойству вирусу удается ускользать из-под иммунного надзора организма. Иммунная система не успевает так быстро перестраиваться, и выработанные защитные антитела к уже известному варианту перестают действовать на обновленный вирус. Как только появляются антитела к новому варианту, вирус опять меняет свою оболочку. Поэтому происходит постоянное состязание на скорость между образованием новых вирусных частиц и продукцией нейтрализующих их антител. В этом сражении, к сожалению, часто побеждает вирус. Такая изменчивость вируса гепатита С является способом его существования в организме человека, во многом определяет характер течения заболевания и усложняет поиск средств борьбы с этой коварной инфекцией.

    Симптомы гепатита С

    Инкубационный период гепатита С продолжается от 20 до 150 дней, в среднем – 40-50 дней. Течение гепатита С можно условно разделить на три стадии – острую, скрытую (латентную), или хроническую, и фазу реактивации, или новой вспышки болезни.

    Причина трехстадийности течения заболевания – в умении вируса гепатита С ускользать из-под иммунного надзора. Это свойство вируса определяет его возможность длительного, практически пожизненного нахождения в организме. В целом гепатит C можно охарактеризовать как медленную вирусную инфекцию, которая растягивается на многие годы с длительным бессимптомным периодом, бурным финишем и угрозой смертельного исхода. Поэтому гепатит С называют «ласковым убийцей».

    Острая фаза гепатита С

    Острая фаза гепатита C традиционно ограничивают 6-месячным сроком. Он может протекать как незаметно для человека (эту стадию врачи называют субклинической или инаппарантной), так и в виде явных внешних проявлений (на языке медиков – манифестная стадия). Незаметные варианты острого гепатита C встречаются часто, однако в своей массе они остаются нераспознанными. Поэтому большинство больных хроническим гепатитом С переносит в скрытой форме острую фазу. Установить диагноз в таком случае представляется весьма сложной проблемой, и это возможно только при массовом обследовании лиц, принадлежащих к группам высокого риска заражения.

    Больные с манифестным вариантом острой фазы гепатита С составляют меньшинство, их доля обычно не превышает 20%. При этом варианте острого гепатита С больные жалуются на ухудшение самочувствия, вялость, слабость, снижение физической активности, утомляемость, ухудшение аппетита. При обследовании у врача в ряде случаев устанавливают незначительно выраженное увеличение печени. Диагностика существенно облегчается при появлении желтушности склер, легкого окрашивания кожных покровов. Однако признаки желтухи выявляются редко – в 8% случаев. Обычно при появлении малейших признаков желтухи больных госпитализируют.

    Острая фаза гепатита C может закончиться выздоровлением. Такой исход чаще регистрируется при желтушном варианте, однако при гепатите C он встречается несравненно реже, чем при гепатите В. Иммунный ответ при вирусном гепатите С развивается очень медленно. Первые противовирусные антитела, нейтрализующие вирус, удается обнаружить не ранее 5 недель после инфицирования (переливание зараженной крови), но сроки их появления могут быть и гораздо длиннее (30-50 недель).

    Скрытая (латентная) фаза гепатита С

    У основной массы больных острая фаза гепатита C сменяется латентной, с многолетним поселением вируса в организме. Ее условно характеризуют как хроническое носительство вируса. Специалисты считают, что хронических носителей вируса гепатита C по крайней мере в два раза больше, чем носителей вируса гепатита В. Скрытая фаза может продолжаться многие годы, до 10 — 20 лет. В течение этого периода большинство зараженных (инфицированных) лиц считают себя здоровыми, оставаясь потенциальными источниками инфекции. Единственной жалобой может быть незначительная тяжесть в правом подреберье, которая возникает, как правило, при нарушении режима питания и физических нагрузках.

    При обследовании у врача может быть выявлено незначительное увеличение и уплотнение печени и селезенки. Анализы крови показывают лишь небольшое повышение уровня АлАТ, и периодически выявляется РНК вирус гепатита C.

    Важно отметить, что продолжительность скрытой фазы заметно сокращается при наличии, как говорят врачи, отягчающих обстоятельств в анамнезе (сведений, полученных врачом после опроса больного) – алкогольных, токсических, лекарственных поражений печени или сопутствующих заболеваний.

    Фаза реактивации (повторной вспышки) гепатита С

    Статистика показывает, что новая вспышка гепатита С возникает в среднем через 14 лет, цирроз печени – 18, гепатоцеллюлярная карцинома – 23-28 лет. Столь медленные темпы развития гепатита С послужили основанием мнения, что заражение этой инфекцией в пожилом возрасте практически не влияет на продолжительность жизни больных, поскольку они не успевают дожить до бурного финала. Однако необходимо учитывать, что у наркоманов, алкоголиков темпы прогрессирования течения гепатита С существенно возрастают.

    В этот период заболевания особенно характерны такие симптомы, как быстрая утомляемость, вялость, недомогание, прогрессирующее снижение трудоспособности, бессонница в сочетании с сонливостью в дневные часы; чувство тяжести в правом подреберье, ухудшение аппетита. Отмечаются тенденция к похуданию, небольшой подъем температуры без признаков желтухи. При обследовании врачи отмечают увеличение и уплотнение печени, в более поздние сроки — увеличение селезенки. Подобные клинические проявления врачи оценивают как симптомокомплекс хронического гепатита. Эта стадия протекает в форме периодической смены этапов обострения и ремиссии (исчезновения симптомов).

    У 20-40% больных хроническим гепатитом С в фазу реактивации происходят необратимые изменения в печени, ее уплотнение вследствие образования новой соединительной ткани – наблюдается переход в цирроз печени. В течение многих лет цирроз, как говорят врачи, остается немым или незамеченным, и только с годами он начинает себя проявлять. Даже при 15-летнем наблюдении его признаки устанавливаются не более чем у 10% больных. Финалом фазы реактивации хронического гепатита С, особенно протекающего с циррозом печени, может являться развитие рака печени – гепатоцеллюлярная карцинома.

    Осложнения гепатита C

    Кроме гепатита, при хронической форме гепатита C возможны осложнения со стороны других органов. Они часто связаны с аутоаллергией – реакцией иммунной системы организма, направленной против собственных тканей, разрушенных вирусом. При этом поражаются стенки мелких кровеносных сосудов различных органов. На коже и слизистых оболочках появляется сыпь в виде множественных точечных кровоизлияний, возникают боли в суставах. Наиболее тяжелые случаи протекают с поражением почек и нервной ткани. Поэтому хроническую форму гепатита С врачи рассматривают не только как заболевание печени, но и как процесс, затрагивающий другие органы и системы организма.

    Что такое Хронический вирусный гепатит С —

    Хронический вирусный гепатит С — диффузное заболевание печени продолжительностью 6 мес и более, причиной которого является вирус гепатита С.

    Патогенез (что происходит?) во время Хронического вирусного гепатита С:

    В результате изменчивости генома внутри одного генотипа образуется большое число мутантных, генетически отличающихся друг от друга вариантов вирусов-квазивидов HCV, циркулирующих в организме хозяина. Именно с наличием квазивидов связывают ускользание вируса от иммунного ответа, длительную персистенцию HCV в организме, формирование ХГ, а также устойчивость к интерферонам.

    Хронический вирусный гепатит С за последние 5 лет вышел на первое место по заболеваемости и тяжести осложнений. В структуре заболеваемости хроническим вирусным гепатитом в странах Западной вРопы на долю HCV-инфекции приходится 60-80 % случаев.

    Лечение и исход инфекции вирусом гепатита С (элиминация или перстенция вируса), наличие и выраженность поражения печени, других

    органов и систем определяются взаимоотношением факторов вируса: количество инфицировавшего материала, спектр инфицируемых клеток, способность вируса к мутациям, выраженность цитопатического эффекта) и факторов хозяина.

    Прогрессирование ХГС обусловлено множеством факторов (характер вируса, коинфекции HBV и HIV, злоупотребление алкоголем, наркомания, возраст больного). К факторам вируса относят его генотип степень гетерогенности популяции (квазивиды), объем инфицировавшего материала. Несмотря на наличие данных о влиянии генотипа HCV на течение и прогноз ХВГС, их результаты противоречивы. Учитывая установленную связь генотипов HCV с различными путями инфицирования (преимущественно распространение lb при гемотрансфузиях, 1а, 2а, 3 — среди наркоманов), предполагается, что тяжелое течение заболевания, вызванное инфекцией HCV lb, может быть обусловлено влиянием дополнительных факторов — инфицированием при гемотрансфузиях (большой объем инфицированного материала). Предполагается, что этот объем определяет тяжесть инициального поражения печени и течение HCV-инфекции.

    Инфицирование HCV приводит к развитию острого гепатита С, протекающего в манифестной (желтушной) или чаще в латентной (безжелтушной) форме, возникающих в соотношении 1 : 6. Около 17-25 % больных острым гепатитом С выздоравливают спонтанно, у 75-83 % развивается хронический гепатит С. Примерно у 26-35 % больных хроническим гепатитом С в течение 10-40 лет развивается фиброз печени с формированием цирроза. У 30-40 % больных с циррозом печени возможно формирование рака печени.

    Инициальный ответ на инфекцию HCV характеризуется мобилизацией неспецифической иммунной защиты: интерфероны, естественные киллеры Спустя несколько дней после инфицирования у человека развивается специфический иммунный ответ, направленный на элиминацию свободных вирусных частиц и защиту от повторного инфицирования (осуществляется преимущественно гуморальным звеном), на элиминацию вируса, проникшего в клетки, путем лизиса инфицированных клеток и ингибирования репликации вируса цитокинами без лизиса клеток (осуществляется клеточным звеном иммунного ответа). HCV является клеточным паразитом, поэтому в защите наибольшее значение имеет клеточный иммунный ответ.

    HCV-специфический гуморальный иммунный ответ характеризуется образованием антител, направленных против структурных, а также неструктурных антигенов HCV. При инфекции HCV не наблюдается специфического антительного ответа. Доказана возможность повторного инфицирования HCV не только иными, но и гомологичными штаммами.

    HCV-специфический клеточный и гуморальный иммунный ответ носит поликлональный и мультиспецифический характер. Ведущую роль в иммунопатогенезе ХГС имеют недостаточность и качественные особенности Т-хелперного (Тх) ответа CD4+ на ранних этапах инфекции. Для активации Т-хелперов CD4+ необходимо распознавание ими антигенов вируса, представленных молекулами главного комплекса гистосовместимости (HLA) II класса на поверхности антигенпрезен-тирующих клеток (макрофагов, дендритических клеток, В-лимфоцитов). Txi являются стимуляторами клеточного ответа и секретируют провоспалительные цитокины (интерферону, интерлейкин-2, факторы некроза опухоли и усиливающие цитотоксические реакции, оказывают прямое цитотоксическое действие на трансформированные клетки, индуцируют цитотоксичность нормальных макрофагов. Тх2 являются стимуляторами гуморального ответа и продуцируют ряд интерлейкинов, оказывающих противовоспалительное действие (интерлейкины-4 и -10) за счет подавления действия интерферона-у.

    Существует прямая зависимость активности от длительности терния заболевания на различных стадиях хронической HCV-ин-Фекции.

    Наиболее важной особенностью HCV-инфекции является способов вируса к длительной персистенции в организме человека. Несмотря на наличие вирусспецифического иммунного ответа, он не защищает от реинфекции. До настоящего времени не установлены все факторы

    взаимодействия вируса и хозяина, обусловливающие неспособность иммунного ответа контролировать инфекцию. Данные о биологических свойствах HCV и частоте хронизации (до 85 %) свидетельствуют о решающей роли факторов вируса, направленных на модулирование иммунного ответа хозяина

    На ранних этапах инфекции решающую роль играет подавление индукции иммунного ответа. Вирус способен влиять на процесс активации CD4+ Тх, нарушая взаимодействие антигенпрезентирующих клеток и Т-лимфоцитов.

    В процессе хронизации HCV-инфекции важное значение имеют механизмы подавления реализации иммунного ответа, среди которых наибольшую роль приобретает избегание вирусом гуморального и клеточного иммунного ответа путем мутации. Мутация эпитопов HCV, являющихся мишенями цитотоксических Т-лимфоцитов, ведет к нарушениям процессинга антигена и распознавания эпитопов, антагионистическим взаимоотношениям ЦТЛ. Отсутствие эффективного Т-клеточного иммунного ответа обусловлено низким уровнем репликации HCV, наблюдающимся почти в 100 % гепатоцитов, что обусловливает низкую экспрессию HLA и других иммуновоспалительных молекул на поверхности инфицированных клеток.

    На исход и течение процесса большое влияние оказывает количество инфицировавшего материала. Воздействие на течение инфекции генотипа и степени гетерогенности популяции HCV до настоящего времени не доказано. Выявлена роль иммуногенетических факторов в развитии HCV-инфекции (генотип HLA II класса определяет исход острой HCV-инфекции; гетерозиготность по гену гемохроматоза коррелирует со степенью фиброза; гетерозиготность по фенотипу PiMZ дефицита al-антитрипсина и генетических факторов, определяющих предрасположенность к фиброзу).

    Среди факторов хозяина, влияющих на исход и течение HCV-инфекции, изучено значение возраста в момент инфицирования, злоупотребления алкоголем, коинфекция гепатотропными вирусами, нарушения липидного обмена и др.

    В поражении инфицированных HCV гепатоцитов рассматриваются:

    • Прямой цитопатический эффект вируса — действие компонентов вириона или вирусоспецифических продуктов на клеточные мембраны и структуры гепатоцита. Показано, что core-протеин HCV вовлечен в целый ряд клеточных процессов. Он способен модулировать транскрипцию и трансляцию некоторых клеточных генов и вызывать фенотипические изменения гепатоцитов.
    • Иммуноопосредованное повреждение, направленное на внутриклеточные антигены HCV, представляющие собой либо непосредственное взаимодействие цитотоксического Т-лимфоцита с клеткой-мишенью (цитотоксическая реакция, результатом которой является коллоидно-осмотический лизис клетки-мишени), либо опосредованное цитокинами. Выявлены активированные CD4- и CDS-лимфоциты в портальных трактах и внутри долек, а также экспрессия молекул HLA I и II классов и молекул адгезии на поверхности гепатоцитов и клеток желчных протоков. Отсутствует прямая корреляция между уровнем виремии, HCV RNA в печени, а также экспрессией антигенов вируса в ткани печени и активностью печеночного процесса (лабораторной и гистологической). У больных с более активным Т-клеточным иммунным ответом на HCV-инфекцию наблюдается более низкий уровень виремии, более высокая активность печеночного процесса. Иммунная реакция на антигены вируса, осуществленная Т-лимфоцитами, является основной причиной апоптоза, что рассматривается как один из основных механизмов повреждения гепатоцитов при HCV-инфекции.
    • Индуцированный вирусом аутоиммунный механизм повреждения. Участие аутоиммунных механизмов в повреждении печени доказано на основании высокой частоты выявления серологических маркеров аутоиммунитета. Примерно у 1/3 больных выявляются неор-ганоспецифические аутоантитела.

    О спонтанном выздоровлении от гепатита С можно говорить в случаях, когда пациент, не получая специфической терапии, хорошо себя чувствует, наблюдается нормализация биохимических показателей крови, отсутствует увеличение размеров печени и селезенки, отсутствует в крови HCV RNA в течение не менее 2 лет после острого гепатита С.

    Симптомы Хронического вирусного гепатита С:

    Особенности клинических проявлений. Хронический вирусный гепатит С протекает, как правило, со скудной клинической картиной и преходящим уровнем трансаминаз.

    Заболевание чаще протекает субклинически, отличительной его особенностью является торпидное, латентное, малосимптомное течение, нередко длительное время нераспознанное. ХВГС развивается через 6 мес после перенесенного, чаще в скрытой форме, острого вирусного гепатита С. Периодически могут отмечаться слабость, повышенная утомляемость. В латентную фазу при объективном обследовании выявляется небольшое увеличение печени плотной консистенции, русемия при полном или почти полном отсутствии клинических роявлений. В репликативную фазу клиническая картина характерная Преимущественно астеновегетативными симптомами, снижени-ппетита, наличием гепатолиенального синдрома. Возможны потеря в весе, повторное повышение температуры. Течение болезни волнообразное. Заболевание характеризуется последовательной сменой острой, латентной фаз и фазы реактивации, цирроза печени и гепатоцед. люлярной карциномы.

    В острую фазу в 10-15% возможна полная элиминация вируса и выздоровление, несмотря на сниженную активность клеточных и гуморальных факторов иммунитета. Острая фаза ХВГС чаще характеризуется волнообразным течением с повторным повышением температуры тела до субфебрильных цифр и пиками повышения активности АлАТ, а также наличием в крови HCV RNA и HCVAb IgM. Периоды обострения сменяются фазами ремиссии.

    Латентная фаза характеризуется несостоятельностью иммуноком-петентных механизмов для элиминации вируса. Однако иммунная система частично способна поддержать защитные механизмы, в результате чего при сохранении слабоактивной репродукции вируса клинические проявления заболевания отсутствуют. Латентную фазу чаще регистрируют у женщин как «хроническое вирусоносительство». При объективном исследовании выявляется незначительное увеличение печени, имеющей плотную консистенцию. У некоторых больных наблюдается периодическое повышение активности АлАТ. При морфологическом исследовании ткани печени выявляются признаки лобулярного гепатита. Наличие в крови HCV RNA необязательно свидетельствует о репликации вируса, так как при этом патологические изменения в ткани печени могут отсутствовать или быть минимальными. Наличие вируса в крови при отсутствии гистологических изменений в биоптате предполагает инфицирование невирулентными штаммами вируса, толерантностью организма к HCV, а также возможной внепеченочнои репликацией вируса. При «вирусоносительстве» чаще выявляется генотип 3а и реже генотип lb.

    В период реактивной фазы иммунокомпетентные клетки полностью утрачивают свою функциональную активность, защитную функцию, что приводит к прогрессированию инфекционного процесса. Данная фаза обычно развивается спустя многие годы после инфицирования и означает начало манифестного течения хронического вирусного гепатита С.

    Клиническая картина характеризуется преимущественно наличием астеновегетативных симптомов (слабость, снижение трудоспособности), снижением аппетита, наличием гепатолиенального синдрома Возможна потеря массы тела, повторное повышение температуры тела до субфебрильных цифр. Обращает на себя внимание возможность развития внепеченочных (системных) проявлений. Доказана связь с хронической HCV-инфекцией таких внепеченочных проявлений, ка выраженная криоглобулинемия, мембранозно-пролиферативный гломерудонефрит, поздняя кожная порфирия. Предположительной считается связь HCV-инфекции с идиопатической тромбоцитопенией, красным плоским лишаем, синдромом щегрена и В-клеточной лимфомой. Среди клинических проявлений криоглобулинемии необходимо отметить слабость, артралгии, пурпуру, периферическую полинейропатию, синдром Рейно, артериальную гипертензию, поражение почек. Из эндокринной патологии превалируют гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит Хашимото. Поражение органа зрения проявляется язвенным кератитом и увеитом. Разнообразные поражения кожи описаны в сочетании с ХВГС, из них кожный некротизирующии васкулит с папулезными или петехиальными высыпаниями, обусловленный отложением криоглобулинов, наиболее четко ассоциирован с вирусной инфекцией. Нейромышечные и суставные внепеченочные проявления хронического вирусного гепатита С в большинстве случаев обусловлены криоглобулинемией. Могут наблюдаться мышечная слабость, миопатический синдром, миал-гии, миастении. При хроническом гепатите С, в отличие от гепатита В, не регистрируются интегративные формы.

    Механизм впепеченочных поражений. При HCV-инфекции наблюдается широкий спектр внепеченочных поражений, условно разделенных на три основные группы: внепеченочные поражения иммунокомплексного генеза (васкулиты различной локализации; кожный васкулит, синдром Рейно, гломерулонефрит, периферическая нейропатия узелковый периартериит и др.); внепеченочные изменения иммуно-клеточного и иммунокомплексного генеза (артриты, полимиозиты синдром Шегрена, фиброзирующий альвеолит и др.); поражение системы крови, в том числе В-клеточная злокачественная лимфопролиферация. Полагают, что лимфотропность HCV (репликация в клетках крови, преимущественно в В-лимфоцитах) обусловливает хроническую стимуляцию В-лимфоцитов и, как следствие, их активацию, повышенную продукцию иммуноглобулинов (различных аутоантител, поли- и моноклонального IgM с активностью ревматоидного фактора) с образованием иммунных комплексов, в том числе смешанных криоглобулинов.

    В развитии внепеченочных поражений обсуждается также роль возможной репликации HCV в различных органах и тканях (помимо печени и кроветворной системы) с развитием цитотоксических Т-кле-точных реакций, направленных на антигены вируса, аутоантигены, образовавшиеся вследствие непосредственного повреждающего действия вируса на клеточном уровне.

    Фаза реактивности последовательно переходит в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному.

    Диагностика Хронического вирусного гепатита С:

    Особенности диагностики. Для диагноза В ГС необходимо учитывать эпидемиологические данные, указывающие на гемотрансфузии, оперативные вмешательства, гемодиализ, наркоманию и т, д., а также неспецифические клинические проявления болезни (слабость, повышенная утомляемость, небольшое увеличение печени и др.).

    Согласно критериям Американского консенсуса по гепатиту С от 2000 г., в настоящее время разработаны оптимальные подходы для диагностики и мониторинга заболевания. Существуют различные методы для диагностики и мониторинга HCV-инфекции. К тестам, с помощью которых определяют антитела к вирусу, относятся метод ИФА, включающий наборы, содержащие антигены HCV из неструктурных генов, и рекомбинантные иммуноблотинговые методы (RIBА). Одни и те же антигены используются в ИФА и RIBA. Тесты направленной амплификации, включающие полимеразную цепную реакцию (ПЦР) или транскрипционно-опосредованную амплификацию (ТОА), разработаны для выявления HCV RNA. Биопсия может дать гистологическую характеристику поражения печени, но не диагностировать HCV-инфекции.

    Серологические методы диагностики HCV-инфекции. Методы ИФА являются воспроизводимыми, недорогими и одобренными FDA для диагностики HCV-инфекции. Они пригодны для скрининга групп 0иска и рекомендованы как тесты первичной диагностики для пациентов с клиническими признаками заболевания печени. Высокая чувствительность и специфичность методов ИФА третьего поколения (чувствительность выше 99 %, специфичность 99 %) позволили отказаться от проведения подтверждающих тестов при постановке диагноза у лиц из групп риска. Отрицательные результаты в ИФА являются достаточными для исключения диагноза HCV-инфекции у иммуноком-петентных лиц. Редко ложноотрицательные результаты встречаются у больных с иммунодефицитами и лиц, находящихся на гемодиализе. С другой стороны, ложноположительные результаты ИФА отмечаются у пациентов с аутоиммунными расстройствами, что свидетельствует о необходимости выявления HCV RNA. RIBA остается полезным дополнительным методом при проведении массового скрининга продуктов крови.

    Качественные методы определения HCV. У пациентов с положительными результатами в ИФА наличие персистирующей HCV-инфекции необходимо подтвердить методом качественного определения HCV RNA. Автоматизированный одобренный FDA метод имеет лимит выявления, равный 50 МЕ/мл. Недавно был разработан новый транскрипционно-опосредованный метод амплификации с лимитом выявления, сопоставимым с ПЦР. Для использования теста еще требуется разрешение FDA. Специфичность методов составляет 98 %. Наличие единственного положительного результата выявления HCV RNA подтверждает активную репликацию вируса, отрицательный результат не является свидетельством отсутствия виремии у пациента. Требуется последующее определение HCV RNA качественным методом для подтверждения отсутствия активной репликации HCV. При наличии хронической HCV-инфекции повторное тестирование в ПЦР не имеет смысла у больных, не получающих лечения. Практически у всех паци-ентов сохраняется виремия, негативный результат может отражать транзиторное снижение титров вируса по отношению к порогу чувствительности метода.

    Количественные методы определения HCV. Для лабораторного подтверждения диагноза необходимо исследовать кровь методом ИФА на наличие антител к HCV и активность АлАТ Антитела к HCV могут обнаруживаться не только в крови, но и входить в состав циркулирующих иммунных комплексов. Однако результаты только разовых исследований, с учетом фазы «окна», не должны рассматриваться как окончательные. Необходим динамиче ский контроль за активностью АлАТ хотя бы 1-2 раза в месяц. Если в течение многих месяцев при наличии анти-HCV активность АлАТ сохраняется нормальной, то такие больные трактуются как носители вируса ВГС.

    Лабораторная диагностика гепатита С основана на выявлении спе цифических маркеров инфицирования HCV. Для диагностики ХВГС можно использовать определение активности репликации HCV, о чем свидетельствуют наличие HCV RNA ПЦР, HCVAb IgM, спектр структурных и неструктурных антител в реакции иммуноблотинга, уточнение генотипа HCV, оценка виремии с помощью количественного определения HCV RNA Необходимо помнить, что HCV RNA может не являться диагностическим критерием ХВГС и при этом определять фазу процесса (активный, неактивный). Диагноз хронической инфекции ставят на основании выявления HCV RNA в крови качественными или количественными тестами как минимум в течение 6 мес. Про спективными исследованиями установлено, что у большинства лиц инфицированных HCV, развивается хроническая форма инфекции. Факторами, связанными со спонтанной элиминацией вируса, являются молодой возраст, женский пол и определенное сочетание генов главного комплекса гистосовместимости. Идентификация проводится диагностическими препаратами отечественных или зарубежных производителей, имеющих государственное разрешение.

    Результаты проведенных исследований могут трактоваться как «позитивный», «негативный» и «неопределенный». При «неопределенном» результате через 2 мес и более должно быть проведено дополнительном исследование на наличие маркеров инфицирования HCV. В качестве подтверждающего метода можно использовать ПЦР с целью выявления HCV RNA (при условии применения диагностических средств, одобренных государственными органами здравоохранения). Обнаружение HCV RNA в сыворотке крови и HCVAb указывает на текущую инфекцию Отсутствие HCV RNA в HCVAb-позитивных образцах крови не может быть использовано. Для разграничения прошедшего ГС и «ложнопозитивного» результата лабораторного исследования. Кроме того, у некоторых лиц регистрируется неустойчивая виремия, что может определять «негативный» результат выявления HCV RNA.

    Диагностика гепатита С в латентной фазе основывается исключительцо на индикации маркеров HCV.

    Большое диагностическое значение имеет пункционная биопсия печени, с помощью которой можно не только оценить активность воспаления, но и определить выраженность фиброза. Для хронического вирусного гепатита С характерными являются следующие морфологические проявления: сочетание жировой и гидропическои дистрофии-ацидофильные тельца Каунсилмена; ступенчатые некрозы; лимфоидная инфильтрация с формированием фолликулов в портальных трактах и интралобулярно; цепочки лимфоцитов в синусоидах; поражение желчных протоков, пролиферация желчных дуктул (см. рис. XIII цветной вклейки). Степень выраженности активности воспаления стадии фиброза или наличие уже сформировавшегося цирроза печени могут прогнозировать ответ на интерферо-нотерапию. По степени активности воспаление оценивают как минимальное, незначительное, умеренное и выраженное. Такие же 4 степени различают и при оценке стадии фиброза (минимальная, незначительная, умеренная и выраженная). На быстрый переход ХВГС в цирроз печени указывают интралобулярный групповой некроз, мостовидные некрозы, активные септы. Критериями для постановки диагноза являются увеличение печени и селезенки, гиперферментемия.

    В последние годы в литературе появились сообщения о вирусных генотипах F, G, TTV, которые еще не получили всеобщего признания Международного комитета по таксономии и номенклатуре вирусов. Вирус гепатита G (HGV, GBV-C) содержит РНК и относится к семейству флавивирусов. Геном возбудителя состоит из структурных (Е1, Е2) и неструктурных (NS2, NS3, NS4, NS5) участков, кодирующих соответствующие белки, функции которых аналогичны HCV. Особенностью вируса является наличие дефектного сердцевинного (core) белка или полное его отсутствие. Существует предположение о наличии трех генотипов и нескольких субтипов вируса. Инфицирование происходит при гемотрансфузии, парентеральных вмешательствах, половых контактах, возможен вертикальный путь передачи от матери к ребенку. Часто наблюдается сочетание HCV/HGV-инфекции, когда характерно прогрессирование процесса вплоть до развития цирроз. Хронический гепатит G отличается доброкачественным течением с минимальной активностью. Наличие активного вируса в ряде случаев проявляется повышением активности щелочной фосфатазы. Морфологические изменения в печени напоминают картину при хроническом гепатите С.

    Лечение Хронического вирусного гепатита С:

    Особенности лечения хронического вирусного гепатита С. Все больные хроническим гепатитом С являются потенциальными кандидатами для проведения антивирусной терапии. Лечение рекомендуется пациентам с повышенным риском прогрессирования заболевания в цирроз печени. В руководстве Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL) и Национального института здоровья (NIH) показанием к проведению этиопатогенетической 1ерапии является умеренное или тяжелое некротическое воспаление и/или фиброз печени при определяемых уровнях HCV DNA в сыворотке крови. Для этих лиц характерны наличие гистологической картины портального или междолькового фиброза или воспаления слабой степени и некроза, повышенные уровни АлАТ. У некоторых больных не совсем ясны факторы риска и степень эффективности проводимой терапии, что требует проведения дополнительных исследований.

    Целью терапии при ХВГС является эрадикация вируса, замедление прогрессирования заболевания, улучшение гистологической картины печени, снижение риска развития ГЦК и повышение качества жизни, связанного с состоянием здоровья.

    Многие из пациентов не включаются в исследование из-за применения наркотиков, алкоголизма, возраста и сопутствующих соматических и нейропсихических заболеваний. Необходимо приложить усилия для лечения этих групп населения. Поскольку большое число HCV-инфицированных лиц находится в заключении, требуется специальный подход для их профилактики, диагностики и лечения.

    Лечение больных должно проводиться в центрах, обеспечивающих соблюдение правил санэпидрежима, специалистами-гепатологами (инфекционистами и гастроэнтерологами). При наличии у больных тяжелых сопутствующих заболеваний, вызванных HCV, лечение должно проводиться гепатологами совместно со специалистами согласно профилю заболевания.

    Для этиопатогенетической терапии используют противовирусные препараты (интерфероны, цитокины), иммунодепрессанты (преднизолон, азатиаприн) и комбинированные препараты (ИФН + цитокины, или + рибавирин, или + индукторы интерферона), а также, по показаниям, другие патогенетические средства.

    В лечении хронического вирусного гепатита С интерферон примемся в фазе репликации вируса. Эффекты ИФН обусловлены подавлением продукции вирусов и их элиминацией, иммуномодулирующим эффектом, усилением экспрессии антигенов HLA на мембранах клеток, повышением цитотоксичности Т-клеток и естественных кил-Ров, угнетением процессов фиброгенеза, уменьшением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. Для лечения ХВГС предложены следующие ИФН: ИФН-ага (реаферон, роферон А и др.), ИФН-ага (интрон А, реальдирон и др.), лимфобластный ИФН-а и др. В последнее время широко назначают относительно недавно созданный ИфЦ пролонгированного действия (ПегИнтрон, Пегасис), который можно вводить подкожно 1 раз в неделю.

    Положительный эффект от применения интерферонов наблюдается при следующих клинических и вирусологических данных:

    • низкий уровень активности аминотрансфераз в сыворотке крови (увеличение не более чем в 3 раза по сравнению с нормой);
    • низкий уровень HCV RNA в сыворотке крови;
    • портальный или ступенчатый фиброз печени в сочетании с умеренными признаками воспаления и некроза.
    • отсутствие цирроза печени или минимальная его выраженность;
    • отсутствие холестаза;
    • нормальный уровень железа в сыворотке крови и ткани печени;
    • небольшая длительность инфекции HCV;
    • HCV генотипы 2 и 3;
    • инфицированность гомогенной вирусной популяцией, отсутствие мутантов HCV;
    • возраст больного менее 45 лет.

    Интерфероны (роферон А, интрон А, реаферон) вводятся в среднем по 3 млн ME 3 раза в неделю (через день) подкожно или внутримышечно в течение 12 мес при условии исчезновения HCV RNA через 3 мес от начала лечения. В случае обнаружения HCV RNA после 3 мес -деледцд продолжать терапию по указанной схеме нецелесообразно. JПо рекомендации Российского консенсуса 2000 г. основанием для проведения монотерапии ИФН служит:

    • молодой возраст на момент заражения (до 40 лет);
    • женский пол;
    • отсутствие избыточной массы тела;
    • отсутствие повышенного уровня железа и повышенной активности ГГТП в сыворотке крови;
    • повышенный уровень АлАТ;
    • наличие умеренной степени активности процесса и минимального фиброза в печени;
    • невысокий уровень HCV RNA и не 1 генотип вируса гепатита С

    Отсутствие этих факторов может рассматриваться как показание к назначению комбинированной терапии.

    Благоприятными факторами для интерферонотерапии также является продолжительность болезни не более 5 лет, отсутствие гистолоческих признаков цирроза печени, отсутствие алкоголизма (нормальный уровень ПТП), наркомании, отсутствие коинфекции HBV и HIV, повЫшенный уровень АлАТ при наличии в сыворотке HCV RNA.

    Неблагоприятными факторами, влияющими на эффективность инрферонотерапии, являются длительность заболевания свыше 5 лет, пожилой возраст больного, выраженные гистологические изменения в пунктате печени.

    Противопоказания к интерферонотерапии:

    • тяжелая депрессия или депрессия в анамнезе;
    • неконтролируемая эпилепсия или судорожный синдром;
    • тромбоцитопения (менее 50 000 клеток в 1 мкл), лейкопения (менее 1500 клеток);
    • трансплантация органов (за исключением печени);
    • наличие декомпилированного цирроза печени;
    • тяжелые заболевания сердца.
    • тяжелые сопутствующие заболевания легких, почек, сердечно-сосудистой системы, декомпенсированный сахарный диабет;
    • некорригируемые заболевания щитовидной железы;
    • злоупотребление алкоголем;
    • психические заболевания, в том числе в анамнезе;
    • аутоиммунный гепатит и выраженные вирусиндуцированные иммунные нарушения;
    • сопутствующие аутоиммунные заболевания;
    • СПИД;
    • наркомания;
    • злокачественные опухоли;
    • наличие аутоантител к митохондриям и другим клеточным и субклеточным структурам.

    Критериями эффективности лечения являются нормализация исчезновение маркеров фазы репликации HCV (HCV RNA, HCVAb IgM).

    Уровня аминотрансфераз, гистологической картины печени. Частота положительного ответа на лечение составляет 40-50 %.

    Таким образом, определение клинической эффективности терапии включает оценку раннего ответа на ее проведение, а также результатов лечения сразу после его завершения и в течение достаточно длительного промежутка времени в последующем. При оценке эффективности терапии необходимо руководствоваться следующими рекомендациями:

    • Ранний вирусологический ответ определяют, вычисляя процент больных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA через 12 недель от начала противовирусной терапии.
    • Первичный ответ определяется как процент больных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA и нормализацией АлАТ сразу после завершения курса противовирусной терапии.
    • Устойчивый вирусологический ответ (устойчивая биохимическая и вирусологическая ремиссия) определяется как процент больных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA и нормализацией АлАТ чарез 24 недели после завершения терапии.

    Эффективность интерферонов при хроническом вирусном гепатите С повышают путем сочетанного применения рибавирина в дозе 800-1200 мг, урсодезоксихолевой кислоты в дозе 600 мг/сут, эссенциаль-ных фосфолипидов. При интерферонорезистентном HCV lb гепатите интерферон-а первые 6 мес вводят в дозе б млн ME трижды в неделю. Стабильная ремиссия наблюдается в 35-40 % случаев. Больным с частичной ремиссией показан повторный курс длительностью до 1,5-2 лет.

    Согласно рекомендациям конференции по ведению больных с гепатитом С, состоявшейся в Париже в феврале 2002 г., больным с генотипом 1 HCV необходимо продолжать лечение в течение 48 нед при условии, что через 12 нед лечения вирус не определяется или его титр снизился более чем на 2 lg копий. При отсутствии эффекта от лечения, целью которого была эрадикация вируса, оно может быть прекращено. Для снижения темпов развития заболевания возможно продолжение курса. Больным с генотипами 2 и 3 показан обычный курс комбинированной терапии (ИФН + РБВ) в течение 24 нед. Для генотипов 4, 5, 6 рекомендуется срок лечения длительностью до 48 нед с учетом соотношения риска и пользы от проводимой терапии, оцениваемого в индивидуальном порядке.

    Эффективность применения пегилированных интерферонов подтверждается тем, что при введении ПегИнтрона 1 раз в неделю (во всех Лозах) непосредственный и устойчивый вирусологический ответ наблюдался значительно чаще, чем при использовании интрона А При этом вирусологическая эффективность к концу лечения ПегИнтроном зависит от дозы. Применение препарата в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю повышает частоту устойчивого вирусологического ответа в 2 раза.

    Введение ПегИнтрона 1 раз в неделю превосходит по эффективности монотерапию интроиом А. У ответивших на лечение больных выявляется значительное улучшение гистологической картины печени по сравнению с больными, у которых эффект отсутствует. Уменьшение степени фиброза может наблюдаться у больных с F3/F4 стадиями заболевания.

    Таким образом, разработка пегилированных форм ИФН с улучшенной фармакокинетикой, более высокой эффективностью по сравнению со стандартными интерферонами и более удобной схемой применения (1 раз в неделю) предоставила больным более высокий шанс излечения. Применение пегилированных интерферонов позволило снизить частоту побочных эффектов, характерных для стандартных схем лечения интерферонами.

    Несмотря на то что УВО не имеет тесной корреляции с выживаемостью больных из-за необходимости длительного наблюдения, отсутствие выявляемой HCV RNA свидетельствует о снижении тяжести поражения печени, уменьшении фиброза и сведении к минимуму риск

    возникновения повторного заболевания. Кроме того, в двух масштабных исследованиях, проведенных в Японии, показано, что лечение нтерфероном связано с уменьшением риска развития ГЦК, что является важным для лиц, достигших УВО.

    Больным, у которых не удалось достичь УВО, назначается повторный курс лечения. Решение об этом базируется на следующих основных позициях:

    • характер предыдущего ответа;
    • вид предыдущей терапии и потенциальные возможности нового типа лечения;
    • степень тяжести поражения печени;
    • генотип вируса и наличие других прогностических факторов;
    • толерантность к предшествующей терапии.

    В настоящее время обсуждается возможность достижения УВО у больных, получающих повторное лечение пегннтерфероном в комбинации с рибавирином после монотерапии, или при применении стандартной схемы лечения интерфероном/рибавирином. Однако продолжение повторной терапии без корректировки схемы лечения может привести к снижению показателя эффективности терапии.

    Серьезную проблему представляют собой больные, не ответившие на терапию пегинтерфероном/рибавирином в оптимальных дозах, особенно при наличии фиброза или цирроза печени.

    Пациешы с прогрессирующим фиброзом или циррозом являются группой повышенного риска развития декомпенсации печени и должны рассматриваться как кандидаты для повторного лечения, особенно при неэффективности монотерапии. Больным со средней стадией фиброза и активности заболевания печени должна быть назначена повторная терапия.

    Примерно у 30 % больных с НСV-инфекцией отмечается нормальный уровень АлАТ, а у 40 % показатели активности фермента в 2 раза превышают верхний уровень нормы. Несмотря на умеренные гистологические изменения, у большинства из этих пациентов отмечается тенденция к прогрессированию заболевания в фиброз и цирроз печени.

    Пациенты с нормальным уровнем АлАТ, минимальной и слабой Отологической активностью гепатита без фиброза могут находиться ПоД Динамическим наблюдением без противовирусного лечения (контрольное обследование 1 раз в 6 мес).

    При проведении этиопатогенетического лечения необходимо помнитьвозможности развития таких побочных эффектов, как пирогенная

    реакция и гриппоподобный синдром, депрессия, бессонница, астенический синдром, головная боль, кожный зуд и сыпь, алопеция, анорексия, а также изменения клинического анализа крови — нейтропении, тромбоцитопении, анемии. Возможно также изменение биохимических показателей: повышение активности щелочной фосфатазы, ЛДГ увеличение уровня креатинина и азота мочевины в сыворотке крови.

    Развитие гриппоподобного синдрома можно предупредить, если одновременно с инъекцией ИФН принимать парацетамол (не более 3 г/сут) или ибупрофен (при отсутствии цирроза).

    Среди тяжелых осложнений интерферонотерапии часто наблюдаются психические расстройства. Нередко при проведении этиопатогенетической терапии развивается тяжелая депрессия, требующая эмоциональной поддержки, психотерапевтической помощи, а иногда и назначения антидепрессантов из группы ингибиторов обратного захвата серотонина.

    Во избежание развития бессонницы рибавирин необходимо принимать вечером, но не на ночь. В тяжелых случаях рекомендуется назначение трициклических антидепрессантов.

    Приостановить формирование астенического синдрома помогут изменение стиля жизни, физическая активность, увеличение объема принимаемой жидкости.

    Кожный зуд и высыпания, наблюдаемые при вышеуказанном лечении, поддаются терапии антигистаминными средствами и мазями на основе глюкокортикостероидов.

    Наблюдающаяся иногда алопеция обратима, в этих случаях полезно проведение психотерапевтических бесед с больными.

    При развитии анорексии рацион дополняют обогащенными питательными смесями, а при необходимости назначают прокинетики.

    Миалгии купируются приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (при отсутствии противопоказаний к ним).

    При развитии нейтропении рекомендуется придерживаться следующих правил:

    • При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 750 кл/мкл необходимо рассмотреть вопрос об уменьшении дозы интерферона в 2 раза.
    • При нейтропении с абсолютным числом клеток менее 500 /мкл лечение необходимо прервать до повышения абсолютного числа нейтрофилов до 1000/ мкл.

    Развитие тромбоцитопении требует соответствующей врачебной тактики:

    • При снижении числа тромбоцитов менее 50 000 кл/мкл рекомендуется уменьшить дозу ИФН-а в 2 раза.
    • В случаях уменьшения абсолютного числа тромбоцитов менее 25 000 кл/мкл лечение необходимо прервать.

    При выявлении анемии (снижение уровня гемоглобина

    Рубрики: Пульмонология